高珊，張愛敏，劉曉燕，高宇

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 承德)

0 引言

T2DN 是慢性腎臟病(Chronickidneydisease，CKD) 和終末期腎損傷的主要病因，早期以腎小球?yàn)V過率改變和微量白蛋白尿?yàn)樘卣?，隨著疾病進(jìn)展晚期出現(xiàn)腎臟功能衰竭。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與T2DN 的發(fā)病，當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)出現(xiàn)菌群比例和數(shù)量的改變，顯著改變腸道微生態(tài)，影響T2DN 的發(fā)生和發(fā)展。菌群失調(diào)引起的腸道上皮屏障功能破壞、尿毒癥毒素水平升高、短鏈脂肪酸產(chǎn)生減少以及脂肪組織參與代謝，激活體內(nèi)的免疫及炎癥反應(yīng)，加速腎臟細(xì)胞的衰老、凋亡以及腎臟組織的纖維化。本文將對(duì)腸道菌群對(duì)T2DN 發(fā)生發(fā)展的影響從多方面進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群失調(diào)引起腸道屏障功能障礙誘使T2DN 的發(fā)病

腸道屏障功能在抵御內(nèi)源性和外源性感染、維持腸內(nèi)健康方面均有重要作用。腸道屏障功能障礙會(huì)使腸壁滲透性增強(qiáng)，引起腸道內(nèi)有害菌定植和內(nèi)毒素移位，出現(xiàn)“腸漏”，引起機(jī)體的慢性低水平炎癥。腸道機(jī)械屏障不僅能夠抵御病原體的侵害，還能保護(hù)腸粘膜免受機(jī)械損傷和化學(xué)損傷。尿素由內(nèi)源性氨基酸在肝臟內(nèi)代謝產(chǎn)生，通過腸道內(nèi)含有脲酶的細(xì)菌轉(zhuǎn)化為氨和二氧化碳，部分氨再次轉(zhuǎn)化為尿素，另一部分轉(zhuǎn)化為氫氧化胺并通過糞便排出。氫氧化銨的形成使腸道內(nèi)PH 升高，致使上皮屏障的完整性遭到破壞，同時(shí)會(huì)刺激白細(xì)胞的流入，產(chǎn)生局部炎癥，誘導(dǎo)緊密連接蛋白收縮，使腸壁通透性增加[1]。生物屏障由腸道正常菌群構(gòu)成，不同的腸道粘膜位置均有不同的菌群定植，能夠防止細(xì)菌移位和抵御致病菌的侵襲，通過生物拮抗作用抑制有害菌的生長。相關(guān)研究表明CKD 患者腸道內(nèi)脲酶陽性的細(xì)菌數(shù)量增加[2]，同時(shí)由于腸壁通透性增加，內(nèi)毒素入血導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥和低水平炎癥，從而導(dǎo)致胰島素抵抗和T2DM 的進(jìn)展。腸道屏障功能與腸道菌群的健康生長相互依賴、相互作用，共同發(fā)揮保護(hù)機(jī)體的效能。

2 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致尿毒癥毒素水平升高加速腎功能障礙

T2DN 患者腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致尿毒癥毒素水平升高，進(jìn)而加速T2DN 進(jìn)展。硫酸吲哚酚(Indoxyl sulfate，IS)和硫酸對(duì)甲酚(P-cresyl sulfate，PCS)均為蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)發(fā)酵的終產(chǎn)物，已有研究發(fā)現(xiàn)血清中IS 和PCS 的水平與梭狀芽胞桿菌屬和擬桿菌屬的豐度相關(guān)[3]。血清PCS 和IS 的水平與腎功能顯著相關(guān)，并隨著腎臟疾病嚴(yán)重程度的增加而升高。由于可以與白蛋白結(jié)合，IS 和PCS 的清除率均很低，導(dǎo)致腎臟及心血管疾病的進(jìn)展，增加CKD 患者的死亡率[4]。既往研究表明，IS 可以誘導(dǎo)活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的生成，以及增加腎小管間質(zhì)纖維化相關(guān)基因的表達(dá)[5][6]。尿毒癥毒素的積累誘導(dǎo)了ROS 的生成和C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein，MCP-1)等炎癥因子的釋放，損害腎小管細(xì)胞和足細(xì)胞[7][8]。過量的ROS 可以通過激活泛素途徑，抑制AMP 蛋白激酶和脂聯(lián)素的活化以及降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，促進(jìn)炎癥和黏附分子的表達(dá)，誘發(fā)胰島素抵抗[9]。氧化三甲胺(Trimethylamine-N-oxide，TMAO)是一種腸源性尿毒癥毒素，以甜菜堿、左旋肉堿或磷脂酰膽堿為前體，經(jīng)腸道菌群代謝生成三甲胺(Trimethylamine，TMA)，進(jìn)入血液循環(huán)后，通過肝臟中的含黃色單胺氧化酶(Flavin monooxygenase，F(xiàn)MO) 催化生成。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MO3 是轉(zhuǎn)化TMA 的肝酶中最活躍的酶，F(xiàn)MO3 的激活和TMAO 水平的升高與膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)的改變密切相關(guān)，可以產(chǎn)生胰島素抵抗，促進(jìn)血糖及低密度脂蛋白的升高[10][11]。Sun等人通過對(duì)喂食高脂飲食小鼠與喂食低脂飲食的小鼠對(duì)比，發(fā)現(xiàn)喂食高脂飲食的小鼠出現(xiàn)肥胖和代謝紊亂，導(dǎo)致腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO 水平升高，并發(fā)現(xiàn)TMAO 的升高與腎小管間質(zhì)纖維化增強(qiáng)有關(guān)，促進(jìn)腎臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎功能障礙[12]。

3 腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸對(duì)T2DN 的緩解作用

短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs)主是腸道細(xì)菌對(duì)不能吸收的非淀粉多糖、抗性淀粉以及低聚糖等發(fā)酵產(chǎn)生的。有研究表明，在體外人體胰腺組織培養(yǎng)中，應(yīng)用高濃度丙酸鹽可顯著降低細(xì)胞因子和棕櫚酸酯誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[13]。同樣，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過應(yīng)用乙酸鹽、丙酸鹽也得到了相同的結(jié)果[14]。這些證據(jù)能夠表明SCAFs 具有保護(hù)β 細(xì)胞免受損害的作用。丁酸鹽可以改善腸道屏障功能，維持腸壁的完整性。Jose 等人對(duì)糖尿病小鼠補(bǔ)充櫻桃粉12 周，發(fā)現(xiàn)能夠增加小鼠體內(nèi)降解纖維的腸道菌群豐度，與未補(bǔ)充櫻桃粉的對(duì)照組小鼠相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠體內(nèi)SCFAs 含量明顯升高[15]。Xu等人研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠在口服丁酸后，可以降低炎癥因子和LPS 水平，經(jīng)丁酸治療后，局部炎癥細(xì)胞浸潤減少，細(xì)胞間粘附分子增加[16]。腸道上皮細(xì)胞之間形成緊密連接，良好的機(jī)械屏障可以抵御有害菌的入侵和內(nèi)毒素的移位，避免代謝性內(nèi)毒素血癥，從而改善LPS 誘導(dǎo)的胰島素抵抗。Wang 等人對(duì)糖尿病模型小鼠補(bǔ)充富含14 種益生菌的駱駝乳后，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌、普雷沃氏菌、羅氏菌等SCFAs產(chǎn)生菌的數(shù)量明顯增加，還發(fā)現(xiàn)claudin-1 和粘蛋白-2 表達(dá)的增加能夠改善腸道屏障功能[17]。腎臟疾病患者因?yàn)轱嬍诚拗?，需要減少作為纖維主要來源的水果和蔬菜的攝入，極大減少了腸源性SCFAs 的產(chǎn)生。

4 脂肪組織可能參與T2DN 的發(fā)病機(jī)制

最新證據(jù)表明，人體腸道菌群經(jīng)由對(duì)脂肪組織的調(diào)節(jié)進(jìn)而參與宿主血糖的調(diào)節(jié)[18]。脂肪組織能夠分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素以及腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)和IL-6 等多種細(xì)胞因子，被認(rèn)為是一種具有重要代謝功能和內(nèi)分泌功能的器官。胰島素抵抗是2 型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制之一，炎癥因子可以通過參與IkB 激酶β(Ikappa Bkinase-β，IKK-β)/NF-κB 通路、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK) 通路、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路、一氧化氮合酶 (iNOs)/NO 通路持續(xù)影響胰島素抵抗。在儲(chǔ)存過量脂質(zhì)的過程中，白色脂肪團(tuán)異常擴(kuò)張，導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)應(yīng)激和局部炎癥反應(yīng)[19]。一些益生菌菌株在預(yù)防或抑制脂肪慢性低水平炎癥、減輕胰島素抵抗方面發(fā)揮積極作用。Mahalingam 等人對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠補(bǔ)充腸源性發(fā)酵乳桿菌6 個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)臟脂肪中促炎因子TNF-α 和IL-6 的含量明顯降低[20]。還有動(dòng)物試驗(yàn)顯示，酒清乳桿菌OK67 可以通過降低炎癥狀態(tài)和增加小鼠結(jié)腸緊密連接蛋白的表達(dá)來改善高脂飲食引起的高血糖和肥胖[21]。T2DN 患者病情進(jìn)展伴隨著腸道菌群的失調(diào)，使得體內(nèi)包括乳酸桿菌等多種益生菌減少，在一定程度上加速了病情的發(fā)展，同時(shí)腎臟疾病的加重又會(huì)影響菌群失調(diào)的進(jìn)一步惡化。

5 結(jié)論

已有很多研究探討了T2DN 患者腸道菌群的特征，表示宿主與菌群的之間存在雙向關(guān)系。T2DN 患者可能存在腸道菌群數(shù)量及比例失調(diào)，導(dǎo)致產(chǎn)SCFAs 的益生菌數(shù)量減少；腸道內(nèi)微生態(tài)環(huán)境改變使腸道屏障功能受到破壞，加速尿毒癥毒素的移位，誘發(fā)脂肪組織釋放細(xì)胞因子，這些均可誘發(fā)體內(nèi)的慢性炎癥狀態(tài)。T2DN 與腸道菌群失調(diào)之間形成惡性循環(huán)，對(duì)腎臟造成不可逆的損害。隨著對(duì)腸道微生物和宿主關(guān)系的認(rèn)識(shí)加深，今后有望采取補(bǔ)充益生菌、益生元等干預(yù)措施調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境、延緩T2DN 的進(jìn)展，為T2DN 提供個(gè)性化治療方案。