張利軍，惠鑫，田大臣，陳旺，王賢軍

最新指南推薦急性顱內(nèi)大血管閉塞患者應(yīng)接受靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療[1]。亞洲人群顱內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化性病變較歐美人群更為普遍，且大部分合并較重的原位狹窄[2]，可能需輔助血管擴(kuò)張或支架植入以實(shí)現(xiàn)血流充分再通。為防止術(shù)中繼發(fā)性血栓形成，需應(yīng)用抗血小板治療。選擇性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑替羅非班可有效抑制血栓形成[3]。但對(duì)于急性缺血性卒中介入治療前已接受靜脈溶栓的患者，早期應(yīng)用替羅非班可能增加顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的風(fēng)險(xiǎn)[4]，其安全性尚存爭(zhēng)議。本文回顧性分析因急性顱內(nèi)前循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化性大血管閉塞行靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療患者的臨床資料，探究早期應(yīng)用抗血小板藥物的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2016年1月至2018年8月因急性顱內(nèi)前循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化性大血管閉塞接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的患者56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；發(fā)病時(shí)間＜4.5 h；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分6～28 分；經(jīng)計(jì)算機(jī)層析血管成像（Computed tomography angiography，CTA）、磁 共 振 血 管 成 像(Magnetic resonance angiography，MRA)或數(shù)字減影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)證實(shí)顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞；術(shù)前經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）或磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）檢查排除ICH；患者或家屬知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血性腦血管病史或有出血傾向；6月內(nèi)有嚴(yán)重卒中史；證實(shí)為其他非動(dòng)脈硬化性原因?qū)е碌拇笱荛]塞；存在重要臟器功能障礙或衰竭；預(yù)期生存時(shí)間＜90 d。

1.2 方法

分析患者的相關(guān)資料，包括年齡構(gòu)成、性別比例、血管危險(xiǎn)因素（高血壓病史、冠心病史、糖尿病病史、心房纖顫病史、總膽固醇水平、吸煙史）、入院NIHSS 評(píng)分、發(fā)病至股動(dòng)脈穿刺成功時(shí)間、發(fā)病至血管完全再通時(shí)間、血管內(nèi)治療方式等基線資料；血管再通程度、圍手術(shù)期并發(fā)癥及術(shù)后神經(jīng)功能改善狀況等臨床資料。

1.2.1 靜脈溶栓 對(duì)所有在治療時(shí)間窗內(nèi)且符合靜脈溶栓適應(yīng)證[5]的患者行rt-PA（商品名愛通立，購于德國(guó)勃林格殷格翰公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020034）靜脈溶栓治療。溶栓方法：rt-PA 0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，先靜脈推注10%，剩余90%持續(xù)靜脈泵入60 min。

1.2.2 血管內(nèi)治療 局麻或全麻下，行DSA腦血管造影明確血管閉塞部位及長(zhǎng)度、合并狹窄及側(cè)支代償情況，然后選擇治療方式。使用的血管內(nèi)治療方法有動(dòng)脈內(nèi)溶栓、可回收支架取栓、血栓抽吸系統(tǒng)吸栓、球囊擴(kuò)張、支架植入等。對(duì)于合并有原位嚴(yán)重狹窄不能維持前向血流的患者，可直接使用球囊成形術(shù)或支架植入術(shù)。術(shù)中給予標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班（商品名欣維寧，購于武漢遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165），10 μg/kg負(fù)荷劑量3 min 內(nèi)靜脈推注，后以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)泵至術(shù)后24 h。術(shù)后20 h復(fù)查頭顱CT排除ICH，給予口服阿司匹林100 mg 和氯吡格雷75 mg，與替羅非班重疊使用4 h 后停止泵入替羅非班。雙重抗血小板藥物維持至術(shù)后3月[6]，隨后單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林。術(shù)中及術(shù)后密切觀察患者生命體征及臨床癥狀。必要時(shí)復(fù)查頭顱CT以排除新發(fā)腦梗死或ICH。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 有效性 血管再通情況：采用改良腦梗死溶栓分 級(jí)（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score，mTICI）評(píng)估責(zé)任血管術(shù)后再通情況。mTICI≥2b/3 級(jí)為成功再通。臨床預(yù)后：術(shù)后3 月對(duì)所有出院患者門診或電話隨訪，行改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分判斷預(yù)后，mRS≤2 分為預(yù)后良好。

1.3.2 安全性 觀察患者術(shù)后3 d內(nèi)ICH、癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）、其他系統(tǒng)出血等不良事件發(fā)生率及3 d 內(nèi)、3 月的死亡率。按照歐洲協(xié)作性急性卒中研究ECASS[7]Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)分類ICH：①出血性腦梗死（HI1/HI2）：梗死灶邊緣少量滲血或梗死范圍內(nèi)片狀出血灶，但無占位效應(yīng)；②腦實(shí)質(zhì)血腫（PH1/PH2）：有血腫伴明顯占位效應(yīng)。sICH定義為任何引起神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化（NIHSS評(píng)分增加≥4 分）的ICH。其他不良事件：其他系統(tǒng)出血及血小板降低等藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示；計(jì)數(shù)資料以例（百分?jǐn)?shù)）表示；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料

共納入56 例患者，男43 例，女13 例；平均年齡（58.93±13.30）歲；吸煙18 例（32.1%）；高血壓33 例（58.9%），糖尿病12 例（21.4%），高膽固醇16 例（28.6%），房顫7例（12.5%），腦梗死病史7例（12.5%）；入院時(shí)NIHSS評(píng)分18分；發(fā)病至股動(dòng)脈穿刺成功時(shí)間242.5 min；發(fā)病至血管完全再通時(shí)間330 min；行可回收支架取栓術(shù)37 例（66.1%），行支架植入術(shù)31 例（55.4%），血管成形術(shù)34例（60.7%）。

2.2 臨床結(jié)果評(píng)估

2.2.1 有效性 實(shí)現(xiàn)術(shù)中血管再通（mTICI 2b/3）51例（91.1%）。術(shù)后3月隨訪，mRS≤2分29例（51.8%），平均mRS評(píng)分（2.93±1.95）分。

2.2.2 安全性 術(shù)后20 h 內(nèi)復(fù)查頭顱CT 顯示，發(fā)生ICH 10 例（17.9%），HI1 4 例（7.1%），HI2 2 例（3.6%），PH1 0例，PH2 4例（7.1%），其中sICH 4例（7.1%）；死亡2 例（3.6%），分別死于嚴(yán)重腦疝、重癥肺炎。術(shù)后3 月死亡7例（12.5%）。無其他系統(tǒng)出血發(fā)生；血小板降低2例（3.6%），無顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化性血管狹窄和心源性栓塞是導(dǎo)致顱內(nèi)急性大血管閉塞的重要原因。動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上原位血栓形成及斑塊破裂引起遠(yuǎn)端動(dòng)脈栓塞是引起顱內(nèi)急性大血管閉塞的主要機(jī)制。與西方國(guó)家相比，亞洲人群中顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄引起的缺血性卒中更常見，其中男性、合并高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥及顱外動(dòng)脈狹窄患者所占比例較高[8,9]。本研究中76.8%的患者為男性，58.9%的患者合并高血壓病，但合并糖尿病、高脂血癥及吸煙史的患者比例不高，考慮與納入研究的樣本量少有關(guān)。

急性腦梗死發(fā)病后3～4.5 h 內(nèi)盡早靜脈給予rt-PA可有效開通閉塞血管[10]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，臨床上接受靜脈溶栓的比例不足10%，在我國(guó)，時(shí)間窗內(nèi)接受靜脈溶栓的比例僅1.6%[11]。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性大血管閉塞合并嚴(yán)重原位狹窄，靜脈溶栓血管開通率有限，溶栓后仍有較高的致殘致死率[12]。最新指南指出血管內(nèi)治療是顱內(nèi)大血管閉塞患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[1]。本研究中，66.1%的患者行可回收支架取栓術(shù)，55.4%的患者術(shù)中植入支架，60.7%的患者使用血管成形術(shù)。為實(shí)現(xiàn)閉塞血管充分再通，血管擴(kuò)張或支架植入術(shù)在急性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣性大血管閉塞的治療中所占比例較高。反復(fù)機(jī)械操作損傷血管內(nèi)皮、破碎的栓子進(jìn)入遠(yuǎn)端小血管、支架內(nèi)急性血栓形成等可致開通的血管再閉塞。因此，需早期應(yīng)用抗血小板藥物防止血管再閉塞。替羅非班是一種非肽類選擇性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑，其主要作用環(huán)節(jié)為血小板聚集的最后共同通路，可有效阻止血栓形成。為減少再閉塞的發(fā)生，術(shù)中和術(shù)后可經(jīng)靜脈推注替羅非班[13]。本研究中，接受可回收支架取栓、血管擴(kuò)張及支架植入術(shù)的患者比例較高，術(shù)中聯(lián)用替羅非班抗血小板聚集治療，91.1%的患者術(shù)中實(shí)現(xiàn)血管成功再通，高于相關(guān)文獻(xiàn)中47%～85%的血管再通率[14-16]。1例患者術(shù)中出現(xiàn)支架內(nèi)急性血栓形成，予以靜脈推注替羅非班，20 min后再觀察，前向血流實(shí)現(xiàn)mTICI 3級(jí)再通。

顱內(nèi)出血為急性缺血性卒中靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的主要并發(fā)癥之一，與患者預(yù)后緊密相關(guān)?？赡芘c再灌注損傷、血管內(nèi)機(jī)械操作損傷血管壁及聯(lián)合應(yīng)用抗栓抗凝藥物有關(guān)。因此，目前指南仍推薦靜脈溶栓24 h 后使用抗血小板藥物[1]。2012 年發(fā)表的ARTIS 研究指出，rt-PA靜脈溶栓后90 min內(nèi)加用阿司匹林顯著增加ICH風(fēng)險(xiǎn)[17]。該研究對(duì)接受溶栓的患者給予阿司匹林治療時(shí)未排除發(fā)生顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，導(dǎo)致sICH的增加，因此并不能完全消除靜脈溶栓后早期應(yīng)用阿司匹林所帶來的獲益。與阿司匹林不同，新型抗血小板藥物替羅非班為可逆性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，作用強(qiáng)而直接，所需劑量低，副作用少，輸注5 min 即起效，半衰期短，停藥4 h 后血小板功能恢復(fù)。Siebler 等[18]通過SATIS 研究發(fā)現(xiàn)，靜脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班未增加顱內(nèi)出血率，急性缺血性卒中應(yīng)用替羅非班是安全的。近來研究進(jìn)一步證實(shí)，足量rt-PA靜脈溶栓后對(duì)于顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，術(shù)后24 h 內(nèi)應(yīng)用替羅非班未增加ICH 及其他部位出血的發(fā)生，同時(shí)降低溶栓后血管再閉塞的發(fā)生[14,15]，且在rt-PA溶栓后2 h和2～12 h 靜脈給予替羅非班能改善早期臨床癥狀、降低致殘率、改善患者預(yù)后[14]。

替羅非班在缺血性卒中介入治療中的安全性存在爭(zhēng)議。Kellert等[4]研究顯示，在溶栓聯(lián)合支架植入術(shù)治療時(shí)應(yīng)用替羅非班會(huì)增加致死性顱內(nèi)出血和預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。但陳帆等研究者指出，急性缺血性卒中靜脈溶栓后橋接機(jī)械取栓治療時(shí)應(yīng)用替羅非班是安全和有效的[19]。Zhao 等通過研究指出，對(duì)于接受機(jī)械取栓的急性缺血性卒中患者，術(shù)后早期給予小劑量替羅非班（4～5 mL/h 或0.2～0.25 mg/h 靜脈內(nèi)滴注至術(shù)后24 h），未增加ICH（37%）、sICH（11%）及3 月后死亡率（23%），并且提高患者長(zhǎng)期獨(dú)立性生活能力[16]。Gruber等[20]在32 例行急性頸動(dòng)脈支架植入術(shù)患者的研究中，18 例患者早期應(yīng)用替羅非班，ICH 發(fā)生率50%，sICH發(fā)生率22%，術(shù)后90 d 死亡率18%；指出起效快、半衰期短的替羅非班可替代阿司匹林應(yīng)用于急性頸動(dòng)脈支架植入術(shù)的治療中。本研究的ICH 發(fā)生率為17.9%，其中7.1%為sICH，術(shù)后3 d 內(nèi)、3 月死亡率分別為3.6%、12.5%，與以上研究的ICH、sICH 發(fā)生率及死亡率相一致[16,20]?？烧J(rèn)為基于文獻(xiàn)中ICH、sICH 發(fā)生率、死亡率以及替羅非班的應(yīng)用劑量的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于急性動(dòng)脈粥樣硬化性顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞患者行靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療，術(shù)中聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班未增加ICH 的風(fēng)險(xiǎn)，也未增加術(shù)后早期及90 d的死亡率。

替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生的概率很低[21]，一旦發(fā)生，出血的風(fēng)險(xiǎn)極大，嚴(yán)重者可危及生命。本研究中2 例患者出現(xiàn)血小板減少，經(jīng)發(fā)現(xiàn)后立即停用替羅非班，復(fù)查血常規(guī)觀察血小板恢復(fù)情況，2例患者均于術(shù)后4～5 d血小板恢復(fù)正常。復(fù)查頭顱CT未見顱內(nèi)出血發(fā)生，同時(shí)未見身體其他部位出血。

綜上所述，急性顱內(nèi)前循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化性大血管閉塞行靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的患者，術(shù)中啟用標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班，持續(xù)泵入24 h 后橋接雙重抗血小板聚集藥物可能是安全的。然而，本研究為單中心小樣本回顧性研究，仍需要多中心大樣本前瞻性研究進(jìn)一步加以證實(shí)。