王晶 房圓 李霞

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，但不影響日常生活能力，未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種狀態(tài)[1]。隨著年齡的增長(zhǎng)，MCI患病率逐漸增加，其中65～69歲為8.4%，70～74歲為10.1%，80～84歲為25.2%[2]。MCI病人是AD的高危人群，其3年內(nèi)向癡呆的平均轉(zhuǎn)化率高達(dá)50%，而非MCI人群僅有21%[3]。如能早期識(shí)別MCI并采取有效的干預(yù)措施，可使AD癡呆發(fā)病延遲5年，由此可減少57%的AD病人[4]。因此，對(duì)MCI群體進(jìn)行早期干預(yù)具有十分重要的意義。

MCI的干預(yù)方式分為藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)。非藥物干預(yù)有很多種，如運(yùn)動(dòng)療法、音樂(lè)療法、認(rèn)知訓(xùn)練、飲食或非處方補(bǔ)充劑等。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院指出，運(yùn)動(dòng)是目前唯一有可能改善MCI病人記憶或大腦功能的措施[5]。MCI的運(yùn)動(dòng)干預(yù)多為綜合干預(yù)方式，運(yùn)動(dòng)方式常包括步行、平衡訓(xùn)練、柔韌性訓(xùn)練等，目前有氧運(yùn)動(dòng)受到了極大的關(guān)注。Meta分析顯示，有氧運(yùn)動(dòng)可以提高認(rèn)知功能中的記憶能力和執(zhí)行能力[6]。Nagamatsu等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)，有氧訓(xùn)練、抗阻訓(xùn)練以及平衡訓(xùn)練3種不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)MCI病人的認(rèn)知功能均可產(chǎn)生積極的影響，其中有氧運(yùn)動(dòng)組病人的空間記憶和學(xué)習(xí)方面改善最為顯著，優(yōu)于其他兩種訓(xùn)練方式。本文就有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)阿爾茨海默病性輕度認(rèn)知損害(AD-MCI)可逆性危險(xiǎn)因素影響的最新研究進(jìn)行綜述。

1 有氧運(yùn)動(dòng)相關(guān)指標(biāo)

有氧運(yùn)動(dòng)是指以有氧供能為主的運(yùn)動(dòng)，有大肌肉群參與、且持續(xù)運(yùn)動(dòng)至少幾分鐘以上。有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)提高心肺和代謝系統(tǒng)功能，從而改善氧的運(yùn)輸和攝入，為工作肌肉提供能量，如：步行、游泳、騎車、舞蹈、某些球類運(yùn)動(dòng)等[8]。

1.1 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是衡量運(yùn)動(dòng)消耗能量的重要指標(biāo)之一，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度劃分指標(biāo)一般可分為物理負(fù)荷強(qiáng)度、生理負(fù)荷強(qiáng)度和主觀感覺(jué)強(qiáng)度(RPE等級(jí))[9]。根據(jù)美國(guó)體育醫(yī)學(xué)院發(fā)布的指南，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度可分為極輕度、輕度、中度、重度、極重度，即運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率分別維持在最大心率的50%以下、50%～63%、64%～76%、77%～93%、93%以上[10]。不同強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MCI病人的認(rèn)知功能均具有改善作用[11-12]，但是對(duì)于不同強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的改善程度，研究者們持有不同的觀點(diǎn)。有研究認(rèn)為，較大強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的改善更有效[13]，因?yàn)楦邚?qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)能增加海馬體積，有效防止皮質(zhì)衰變，從而對(duì)認(rèn)知功能的恢復(fù)有促進(jìn)作用[14]。而Davey[15]提出的短期運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知功能交互作用理論和Dietrich等[16]提出的遲發(fā)型激發(fā)運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知交互理論都認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知間的相互作用是一個(gè)倒U形的關(guān)系，如果能合理地對(duì)具體的運(yùn)動(dòng)任務(wù)分配認(rèn)知負(fù)荷，較低水平的運(yùn)動(dòng)刺激就能使認(rèn)知功能達(dá)到較好的狀態(tài)。目前對(duì)認(rèn)知損害人群的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究中，最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是低-中強(qiáng)度或中等強(qiáng)度，低-中強(qiáng)度或中等強(qiáng)度可以改善輕、中度AD病人的記憶功能和精神神經(jīng)癥狀，長(zhǎng)期訓(xùn)練可能獲益更大[17-18]。

1.2 運(yùn)動(dòng)頻率及持續(xù)時(shí)間 美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的老年人運(yùn)動(dòng)指南提到，有氧運(yùn)動(dòng)至少5 d/周，30 min/d，才能有助于促進(jìn)身心健康。Masley等[19]發(fā)現(xiàn)受試者的運(yùn)動(dòng)頻率與執(zhí)行功能之間呈劑量-反應(yīng)關(guān)系。有研究指導(dǎo)55～80歲的MCI病人進(jìn)行12個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)后，采用功能性磁共振技術(shù)(fMRI)對(duì)病人進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)腦功能連接在6個(gè)月時(shí)無(wú)顯著變化，但在12個(gè)月時(shí)增強(qiáng)，提示大腦可塑性發(fā)生變化需要一定的時(shí)間[20]。一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)周期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(≥6個(gè)月)對(duì)認(rèn)知功能的影響優(yōu)于短周期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(1～3個(gè)月)，但上述2種情況均比中等周期(4～6個(gè)月)的訓(xùn)練效果好，單次訓(xùn)練時(shí)間以31～45 min為宜，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(46～60 min)則效果較差，時(shí)間過(guò)短(15～30 min)則無(wú)訓(xùn)練效果[21]。

2 AD-MCI的診斷及其標(biāo)志物

AD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)由美國(guó)國(guó)家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)工作組制定(NIA-AA)[22]，其核心特征包括：(1)病人或知情者或醫(yī)生報(bào)告的認(rèn)知改變；(2)一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域損害的客觀證據(jù)，通常包括記憶(即正式或床邊測(cè)試來(lái)建立多領(lǐng)域認(rèn)知功能水平)；(3)保持功能的獨(dú)立性；(4)沒(méi)有癡呆；(5)檢查與AD病理生理過(guò)程一致的MCI病因；(6)隱匿起病，逐漸進(jìn)展；(7)除外認(rèn)知損害的其他病因。近年來(lái)對(duì)AD-MCI的發(fā)病機(jī)制研究主要圍繞著β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和tau蛋白高度磷酸化這2個(gè)生物標(biāo)志物[23-24]。

Aβ沉積和神經(jīng)元損傷有助于對(duì)AD的判斷[23]，Aβ以神經(jīng)炎性斑塊的形式沉積下來(lái)，通過(guò)Aβ的神經(jīng)毒性作用對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)AD發(fā)生[25]。Aβ是由淀粉樣前體蛋白剪切而來(lái)，Aβ25-35是具有Aβ神經(jīng)毒作用的最短片段。動(dòng)物側(cè)腦室注射Aβ25-35能引起神經(jīng)元變性、突觸丟失、學(xué)習(xí)記憶能力受損等神經(jīng)系統(tǒng)退化的表現(xiàn)[26]。腦內(nèi)Aβ過(guò)度沉積在海馬神經(jīng)細(xì)胞的變性過(guò)程中起著核心作用，而Aβ聚集的形式和對(duì)神經(jīng)細(xì)胞滲透的程度是引起神經(jīng)元退化和死亡的關(guān)鍵。但也有研究表明，單純Aβ病理陽(yáng)性病人的AD轉(zhuǎn)化率并不高。最近一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)梅奧醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，所有MCI病人中，14%為Aβ陰性，14%僅有Aβ陽(yáng)性，43%為Aβ沉積加神經(jīng)元損傷，29%僅有神經(jīng)元損傷[27]。盡管如此，Aβ仍是AD最重要的腦中生物標(biāo)記物，其沉積或神經(jīng)元損傷或許可以預(yù)測(cè)癡呆的進(jìn)展。

Tau蛋白過(guò)度磷酸化假說(shuō)認(rèn)為，過(guò)度磷酸化的tau蛋白在AD的早期起重要作用，過(guò)度磷酸化的tau蛋白不僅使其自身與微管蛋白結(jié)合的能力下降，還可與微管蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合微管，使微管系統(tǒng)瓦解。脫落的tau蛋白相互聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，具有神經(jīng)毒性，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞快速軸突運(yùn)輸產(chǎn)生影響[28]。Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，Aβ沉積可以加快tau蛋白的異常磷酸化，從而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，但tau蛋白異常磷酸化是否繼發(fā)在Aβ沉積之后仍需要進(jìn)一步的探索。

3 有氧運(yùn)動(dòng)改善AD-MCI的作用機(jī)制

有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD-MCI病人認(rèn)知功能調(diào)節(jié)改善的作用機(jī)制已有了初步的認(rèn)識(shí)，大部分研究主要是對(duì)AD相關(guān)的生物標(biāo)記物、大腦結(jié)構(gòu)功能及AD危險(xiǎn)因素等方面的影響進(jìn)行闡述。

3.1 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD生物標(biāo)記物的影響 如前所述，Aβ沉積、tau蛋白過(guò)度磷酸化是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，其神經(jīng)毒性作用是導(dǎo)致AD發(fā)病的重要病因[29]。一項(xiàng)動(dòng)物研究采用大鼠側(cè)腦室注射Aβ25-35的方式制備具有認(rèn)知功能障礙的AD大鼠模型，之后對(duì)AD大鼠進(jìn)行為期4周的有氧訓(xùn)練，結(jié)果證實(shí)，有氧訓(xùn)練能阻止Aβ25-35對(duì)細(xì)胞的損害，有效促進(jìn)AD大鼠新生神經(jīng)元突起生長(zhǎng)，提高新生神經(jīng)元的存活率，減少AD大鼠海馬顆粒細(xì)胞區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)目，增加齒狀回神經(jīng)再生[30]。另一項(xiàng)研究表明，平板訓(xùn)練可以通過(guò)糖原合成酶激酶-3依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減少AD大鼠Aβ沉積[31]。國(guó)家體育總局的一項(xiàng)研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)能夠顯著改善肥胖誘導(dǎo)的大鼠海馬組織tau蛋白高度磷酸化，延緩腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，對(duì)防治肥胖導(dǎo)致的AD有積極作用[32]。但是也有研究報(bào)道，有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抗氧化治療對(duì)改善AD大鼠的認(rèn)知功能無(wú)顯著作用，其機(jī)制還需要進(jìn)一步探討[33]。

3.2 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦結(jié)構(gòu)功能的影響 目前多項(xiàng)研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)改善大腦神經(jīng)再生、降低腦區(qū)激活水平、增加大腦體積及血流量、增強(qiáng)大腦細(xì)胞間的連接作用等來(lái)改善大腦功能，進(jìn)而提高認(rèn)知功能[34]。有研究顯示，僅6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練即可增加大腦灰質(zhì)和白質(zhì)的體積，尤其是前額皮質(zhì)區(qū)[35]。Burdette等[36]對(duì)年齡70～85歲記憶丟失的老年人進(jìn)行了持續(xù)4個(gè)月150 min/周的步行活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可以增加老年人海馬區(qū)域的腦血流量和細(xì)胞間連接數(shù)量。另一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、對(duì)照試驗(yàn)比較了體育鍛煉組[37](2 d/周，90 min/d，6個(gè)月)與健康宣教組MCI病人的認(rèn)知改善情況，結(jié)果顯示，與健康宣教組相比，體育鍛煉組病人MMSE和邏輯記憶評(píng)分明顯改善，并且全腦皮層萎縮程度降低。Erickson等[38]闡述了有氧鍛煉與海馬體積的關(guān)系，指出高水平的有氧鍛煉能增加老年病人的海馬體積，從而增加其記憶能力，可以更有效地防止皮質(zhì)衰變和認(rèn)知障礙。在動(dòng)物研究方面，對(duì)衰老過(guò)程中的大鼠進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)可以修復(fù)海馬神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)元數(shù)量和密度保持在一定水平，以維持突觸可塑性，進(jìn)而改善認(rèn)知功能[39]。

3.3 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD危險(xiǎn)因素的影響 AD的危險(xiǎn)因素分為可干預(yù)和不可干預(yù)的因素?？筛深A(yù)的危險(xiǎn)因素有心腦血管疾病、血壓、血脂、T2DM、體質(zhì)量等，上述危險(xiǎn)因素可通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)。長(zhǎng)期規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)提高體能，降低亞極量運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率、SBP和心率血壓乘積，降低心肌耗氧量[40]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，老年大鼠經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)后，體質(zhì)量明顯下降，比目魚(yú)肌中檸檬合酶活性顯著增加，平均動(dòng)脈壓顯著降低，可以減輕老年大鼠主動(dòng)脈氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善老年大鼠主動(dòng)脈功能，對(duì)心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用[41]。一項(xiàng)Meta分析顯示，有氧運(yùn)動(dòng)可以提高65歲以上正常老年人及認(rèn)知障礙病人的心肺適應(yīng)性，經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，認(rèn)知障礙人群的心肺功能普遍提高了14%左右，且認(rèn)知功能明顯改善[42]。

4 總結(jié)

有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)AD-MCI有一定療效，不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、時(shí)間、頻率對(duì)認(rèn)知功能會(huì)產(chǎn)生不同的影響。我們需要結(jié)合病人的實(shí)際情況，制定不同的運(yùn)動(dòng)方案。目前有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善AD-MCI作用機(jī)制的研究有很多是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得，在AD-MCI老年人群中的探索還需要進(jìn)一步加強(qiáng)。總之，有氧運(yùn)動(dòng)是延緩AD病人精神狀態(tài)和認(rèn)知功能損害的非藥物療法之一，同時(shí)又是低成本、低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施，對(duì)延緩AD進(jìn)程有很重要的意義。