熊家青 徐基平 李逵 吳泳蓉 黃曉蒂 田莎 吳若霞 田雪飛

〔摘要〕 由于多種原因所導致的骨髓造血功能低下是臨床上常見的問題，目前西醫(yī)尚缺乏有效的治療方法，而中醫(yī)藥在提升骨髓造血功能方面展現(xiàn)出了獨特優(yōu)勢。本文通過檢索本領域相關文獻，并進行總結歸納，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥多從腎、脾、氣、血、毒等方面來辨證論治骨髓造血功能低下，具體作用機制可能與其調控骨髓造血微環(huán)境中的細胞因子或細胞結構有關。

〔關鍵詞〕 中醫(yī)藥;骨髓造血;造血微環(huán)境;機制

〔中圖分類號〕R273 ? ? ?〔文獻標志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.11.024

〔Abstract〕 The low hematopoietic function of bone marrow caused by various reasons is a common problem in clinical practice， but currently western medicine is still lack of effective treatment. Traditional Chinese medicine in the improvement of bone marrow hematopoietic function has shown a unique advantage. By searching the relevant literature in this field， this paper summarized and found that traditional Chinese medicine mainly treats the hematopoietic dysfunction of bone marrow based on syndrome differentiation from kidney， spleen， Qi， blood and toxin， etc. The specific mechanism of action may be related to the regulation of cytokines or cell composition in the hematopoietic microenvironment of bone marrow.

〔Keywords〕 traditional Chinese medicine; bone marrow hematopoiesis; mechanism

各種原因引起的骨髓造血功能低下是臨床各科醫(yī)生常面臨的難題，嚴重影響患者的患者的生存周期及預后。目前，西醫(yī)認為骨髓造血功能低下可能與各種原因造成的骨髓造血微環(huán)境改變有關[1]，但具體機制不明，尚缺乏有效的治療方式。中醫(yī)學并沒有骨髓造血功能低下的記載，歸屬于“虛勞”“血證”“亡血”“髓枯”等范疇，結合中醫(yī)學“腎主骨生髓”“脾為氣血生化之源”等理論，現(xiàn)代醫(yī)家多從腎、脾、氣、血等方面進行論治，并且取得了較好的臨床療效，其機制可能與其調控造血干細胞賴以增殖、分化、成熟的“土壤”—造血微環(huán)境有關，而骨髓造血微環(huán)境主要由基質細胞、細胞外基質和造血生長因子組成[2]。本文主要總結了近年來中醫(yī)藥辨證對骨髓造血功能低下的認識，以及對骨髓造血微環(huán)境中各個成分的調節(jié)機制。

1 從腎論治為主

放療及化療后所導致的骨髓抑制在臨床上很常見，但中醫(yī)學并沒有骨髓抑制的病名，結合其臨床表現(xiàn)，往往歸為“虛勞”“血證”等范疇?；凇澳I精化血”“腎生髓，髓養(yǎng)血”理論，諸多醫(yī)家認為骨髓抑制的基本病機為“腎虛髓損，精血虧虛”，因此，在治療上往往采用補腎的方法來治療，張群秀等[3]發(fā)現(xiàn)補腎升血法能明顯改善化療后骨髓抑制，這可能與其上調骨髓細胞造血生長因子GM-CSF、EPO、TPO mRNA表達有關。滋陰補腎的復方皂礬丸對造血功能紊亂及化療后引起的骨髓造血功能損傷等有良好的保護作用[4]，在直腸癌患者化療過程中可有效保護患者的骨髓造血功能，減輕患者化療后骨髓抑制[5]。

再生障礙性貧血屬中醫(yī)學“虛勞”“亡血”“血虛”“血枯”“髓枯”等范疇。大多數(shù)中醫(yī)學者認為，再生障礙性貧血的病機為腎虛為本，因此，治療也往往從腎論治，在慢性再生障礙性貧血的治療過程中，趙洪杰等[6]發(fā)現(xiàn)以補腎填精、益髓生血為法的補髓生血顆粒對慢性再生障礙性貧血有明顯的治療作用，其具體機制可能是通過調節(jié)患者細胞黏附分子CD11a的表達，從而調節(jié)患者骨髓造血微環(huán)境的損傷，增強骨髓造血能力;也可能是通過調節(jié)細胞因子TNF-α與IFN-γmRNA表達水平[7]，并下調P-JNK mRNA及蛋白表達水平，來抑制造血干細胞過凋亡效應，延長細胞生存時間[8]，從而提高骨髓造血能力。具有補腎益髓、養(yǎng)血活血之效的滋髓生血湯，在治療慢性再生障礙性貧血過程中能有效增加患者骨髓MVD，調控骨髓中VEGF、FGF-1表達水平，改善造血微環(huán)境[9]。補腎化痰活血中藥能通過提高再生障礙性貧血小鼠骨髓基質細胞黏附分子CD106、CD31、CD44表達水平，從而增強造血細胞黏附定位于發(fā)育的骨髓微環(huán)境，改善骨髓造血功能[10]。

骨髓增生異常綜合征（MDS）屬于中醫(yī)學“虛勞”“血證”“髓毒勞”等范疇，其本質為正虛邪實，其發(fā)病的根本病機在腎陽虛衰，治療當以溫腎益髓、補益氣血。溫腎益髓的復方參鹿顆粒[11]，可有效改善較低危MDS患者的無效造血，其與降低S100 A8、S100 0A9、S100 A8/A9水平，抑制p-p38表達，減少細胞因子分泌有關。

2 從脾論治為主

脾為后天之本、氣血生化之源，結合脾主統(tǒng)血的生理功能，各大醫(yī)家在造血功能低下的治療過程中非常重視脾氣的培補。唐容川在《血證論》中也提出五臟以脾為運，治血以脾為主的觀點[12]。健脾補血方由六君子湯和四物湯化裁而來。馮立志等[13]發(fā)現(xiàn)健脾補血方對環(huán)磷酰胺誘導小鼠的外周血細胞、血漿中造血因子濃度及骨髓細胞中造血干細胞表面分子的表達均有一定的調節(jié)作用，并且能上調外周血單個核細胞和胸腺中CD3和CD8a的表達，從而改善環(huán)磷酰胺誘導的骨髓抑制。養(yǎng)血健脾濃煎劑由當歸補血湯、四物湯、二至丸等經(jīng)典方劑化裁而來，王書韻[14]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血健脾濃煎劑在臨床上能明顯改善TP方案化療后惡性腫瘤患者出現(xiàn)的骨髓抑制癥狀，減輕化療的所帶來的不良反應，提高患者的生活質量。

3 從脾腎論治為主

化療后最常見的副作用就是骨髓抑制，中醫(yī)學認為化療藥物作為細胞毒性藥物治療腫瘤，屬于中醫(yī)“以毒攻毒”的“攻法”范疇，在“以毒攻毒”治療腫瘤的同時，最易傷及脾腎等臟腑，衍生變癥?！澳I藏精，主骨生髓，為先天之本”，腎虧則精血生化無根;脾為后天之本，脾虛則氣血生化乏源。化療后脾腎兩虛使先天精髓充盈虧虛，后天氣血生化乏源，而發(fā)病，因此脾腎兩虛是化療后骨髓抑制的根本[15-16]，應治以健脾補腎為法。具有健脾補腎的生血方對脾腎兩虛型晚期胃癌化療后骨髓抑制臨床療效確切，安全性較高[17]。而具有補腎健脾、填精補髓之效的生血丸能提高骨髓抑制小鼠外周血細胞和骨髓有核細胞計數(shù);可促進骨髓抑制小鼠骨髓細胞從G0/G1期進入增殖周期;并能有效調節(jié)骨髓造血微環(huán)境中TPO、EPO和G-CSF的表達，從而促進骨髓抑制小鼠的造血功能[18]。具有補腎升血、健脾益氣的作用的三黃三仙湯能促進白細胞減少癥模型小鼠骨髓造血功能的恢復，并保護造血微環(huán)境[19]。具有補腎健脾、益氣養(yǎng)血、兼活血祛瘀之效的補虛化瘀方可提高聯(lián)合化療荷瘤小鼠CFU-F計數(shù)、骨髓VCAM-1及NF-κB表達，改善模型小鼠骨髓微血管損傷[20]。

中醫(yī)學認為，再生障礙性貧血為六淫、七情、勞倦等因素導致氣血、臟腑受損造成，脾腎二臟損傷為此病主要致病原因[21]，具有溫腎健脾、填精益髓、補氣養(yǎng)血之功的補腎活髓顆粒聯(lián)合西藥能明顯改善慢性再生障礙性貧血患者的血紅蛋白和血小板，其具體機制可能與其通過激活慢性再生障礙性貧血患者的mTOR信號通路來促進骨髓造血細胞的增殖，提高骨髓造血細胞的數(shù)量，并恢復骨髓造血功能有關[22]。

4 從氣論治為主

骨髓造血功能低下的患者往往氣虛明顯，因此，諸多醫(yī)家都從補氣入手進行治療，并取得了較好的臨床療效。參麥注射液源于《千金要方》中的生脈散，具有益氣、固脫、扶正之功效[23]。對于彌漫大B細胞淋巴瘤患者，應用參麥注射液聯(lián)合化療能顯著改善造血功能，提高機體免疫功能和臨床療效，減輕化療對機體的損傷和不良反應[24]。具有益氣扶正的參芪扶正注射液能改善惡性腫瘤化療患者的造血功能和免疫功能[25]。補氣中藥黃精的有效成分黃精多糖在一定濃度范圍內可促進骨髓基質細胞生長，并具有阻止長春新堿對骨髓基質細胞增殖的抑制作用[26]。

人參是常用的補氣中藥，現(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)其有效成分能明顯改善骨髓的造血功能，其中人參皂苷Rh2可以促進小鼠外周血干細胞移植后血細胞及骨髓單核細胞數(shù)目恢復和造血干/祖細胞集落形成，從而促進小鼠移植后造血重建，其機制可能是通過JAK-STAT通路的激活從而上調EPOR，JAK-2、STAT-3 mRNA及蛋白表達水平實現(xiàn)的[27]，同時人參總皂苷通過上調RUNX2蛋白表達誘導人骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，同時增強成骨分化的MSCs支持造血[28]。人參皂苷Rg1拮抗D-gal對BMSC的致衰作用可能與抑制氧化應激損傷、抑制炎性反應、下調衰老相關蛋白有關[29]。在重型再生障礙性貧血治療中，主要成分為人參總皂苷的升血靈膠囊聯(lián)合ALG/ATG及CSA進行治療，可提高HGB、WBC和PLT水平，改善造血微環(huán)境[30]。

5 從血論治為主

從血論治也常用于骨髓造血功能低下的治法，有補血活血之效的當歸是臨床上常用的補血藥，其有效成分當歸多糖能夠促使再生障礙性貧血小鼠骨髓造血功能的恢復，改變線粒體的自噬[31]，可能與其通過上調線粒體膜電位、改善線粒體膜穩(wěn)定性、糾正再生障礙性貧血模型小鼠骨髓造血干細胞的過度凋亡[32]有關。同時，當歸多糖能減輕5-FU所致骨髓基質細胞增殖抑制，其機制可能是通過直接拮抗氧化應激或間接激活Wnt/β-catenin信號下調FoxO1，從而減少5-FU誘導的細胞凋亡，恢復細胞周期，抑制細胞衰老[33]。也有研究發(fā)現(xiàn)當歸多糖通過促進骨髓基質細胞增殖，增強細胞間黏附分子1的表達，進而促進造血干細胞增殖并影響其功能活動[34]。

具有補血滋陰潤燥之效的阿膠，其活性組分能夠明顯地增加環(huán)磷酰胺所致貧血小鼠骨髓單核細胞數(shù)、增加骨髓細胞中CFU-GM、BFU-E、CFU-E和CD34含量，增加骨髓細胞中S期細胞比率[35]，從而改善骨髓造血。

活血化瘀藥川芎的主要成分川芎嗪可通過調節(jié)Fas細胞凋亡等信號來參與骨髓衰竭小鼠骨髓修復[36]。并且能促進損傷后骨髓微循環(huán)和造血功能重建[37-40]。同樣，活血化瘀類中藥的三七有效成分三七總皂苷呈劑量依賴性調節(jié)T淋巴細胞亞群的平衡，抑制INF-Y和TNF-α釋放，提高造血相關因子水平，從而改善再生障礙性貧血小鼠的造血功能[41]。

四物湯作為補血的主方，陳志偉等[42]發(fā)現(xiàn)四物湯能促進外周血、骨髓有核細胞、骨髓造血祖細胞的增殖，從而達到促進骨髓造血功能恢復的目的。四物湯也能明顯上調血虛小鼠EPO、G-CSF和IL-6等造血因子的表達[43-44]。

6 從氣血論治為主

放療、化療所致骨髓抑制屬中醫(yī)學血虛證范疇，基本病機為臟腑虧虛、氣血兩虛，故益氣養(yǎng)血為其治療常法。益氣養(yǎng)血法能促進骨髓造血細胞增殖，其機制與促進造血生長因子的合成和分泌，使其進入細胞增殖周期有關[45]。圣愈湯由四物湯加人參、黃芪化裁而來，是益氣養(yǎng)血的代表方，研究表明圣愈湯能明顯促進骨髓抑制小鼠造血功能，其機制可能是通過調控骨髓細胞的細胞周期并促進細胞增殖，抑制細胞凋亡;改善骨髓造血微環(huán)境、促進造血生長因子的表達[46]。

當歸補血湯是益氣養(yǎng)血的經(jīng)典名方，能明顯改善骨髓的造血能力，調控造血因子的表達，當歸補血湯載藥血清及含載藥血清的條件培養(yǎng)基可促進肌衛(wèi)星細胞增殖及c-kit的表達[47]并可促進肌源性干細胞向造血細胞方向分化[48]。而當歸補血湯水提物可以通過調控T細胞的免疫應答網(wǎng)絡，恢復骨髓造血微環(huán)境中T細胞免疫應答網(wǎng)絡的動態(tài)平衡和造血干細胞的增殖和分化，有效修復免疫介導的造血干細胞和骨髓細胞損傷，恢復造血微環(huán)境平衡[49]。當歸補血湯也可能是通過改善基質細胞的狀態(tài)、增強骨髓細胞之間的黏附[50]或誘導骨髓干細胞分化為造血細胞，幫助骨髓造血功能的重建[51]，來改善骨髓造血微環(huán)境。當歸補血湯對骨髓抑制小鼠巨核細胞、骨髓基質細胞的生長有促進作用，且能抑制巨核細胞的凋亡，改善造血微環(huán)境[52]。具有益氣滋陰、補血活血的參紅補血顆粒能改善血虛證模型小鼠的造血功能，可能與增加造血功能相關的細胞因子的含量，及調整模型小鼠的造血微環(huán)境狀態(tài)有關[53]。

7 從毒論治為主

出血、發(fā)熱是急性髓性白血?。ˋML）起病時的主要臨床表現(xiàn)，是血熱毒盛之證，治療應以“清熱解毒散瘀”為主。且化療藥物也屬于中醫(yī)學“藥毒”范疇，因此，對于骨髓造血功能低下的治療中藥注意從毒入手。升麻鱉甲湯源自《金匱要略》，是治療陰陽毒的經(jīng)典方，具有清熱解毒散瘀之效，升麻鱉甲湯可有效輔助治療AML，降低不良反應的發(fā)生率，其作用機制可能與糾正患者T細胞亞群紊亂有關[54]。AML完全緩解后的基本病機是“正氣虛弱、余毒伏陰”，因此，提出“扶正透毒祛毒”的緩解后治療方法[55]，發(fā)現(xiàn)加味青蒿鱉甲湯是具有透邪功能的青蒿鱉甲湯（吳塘《溫病條辨》）與扶正、祛毒中藥組成的復方，能促進急性T淋巴細胞白血病完全緩解患者的CD34+細胞源DC的成熟[56]。MDS屬于中醫(yī)學“髓毒勞”范疇，其主要病機要素為“毒”“虛”。多年來以含砷制劑雄黃為主的補腎解毒方案治療取得了較好的臨床療效。以雄黃為主的方案能改善骨髓增生異常綜合征伴多系病態(tài)造血（MDS-MLD）外周血象[57]。而益氣扶正、解毒祛瘀之消巖湯能夠促進骨髓細胞向增殖周期轉化，上調Bcl-2mRNA表達，改善造血微環(huán)境，從而緩解Lewis肺癌骨髓抑制對小鼠造血功能的影響[58]。

8 小結

各種原因導致的骨髓造血功能低下在臨床上越來越常見，總的來講不管是藥物因素引起的還是由于血液的惡性腫瘤引起的骨髓造血功能低下，都將會導致患者出現(xiàn)一系列血液方面的問題，如感染、出血、發(fā)熱、疲乏無力、面色蒼白等，屬于中醫(yī)學“血證”“虛勞”“髓毒勞”等范疇。從中醫(yī)學角度來講，腎藏精，為先天之本，疾病的發(fā)生多與先天不足有關，而脾為后天之本，氣血生化之源，造血功能的低下與后天化生不足也關系密切，因此在治療方面，各大醫(yī)家往往圍繞“脾”“腎”兩臟進行辨證論治。而氣血是人體最基本的兩大類物質，維持著人體的生命活動。氣對人體有推動、調控、溫煦、涼潤、防御、固攝及中介的作用，而血對人體有濡養(yǎng)及化神的作用。氣血的紊亂是疾病發(fā)生的根本，同時骨髓的造血功能低下，也必將影響氣血的正常運行及生理功能，會導致人體免疫力下降，從而導致各種疾病的發(fā)生。因此，在治療方面各大醫(yī)家往往從脾、腎、氣、血等方面論治，并且取得較好的臨床療效，但是也有醫(yī)家發(fā)現(xiàn)不管是化療后所出現(xiàn)的骨髓抑制，還是血液惡性腫瘤所導致的骨髓造血功能低下，均與“毒”有關，因此，各大醫(yī)家從攻補兼施的角度論治，也取得較好的臨床療效，并且通過實驗研究證實了中醫(yī)藥的具體機制，可能與其調控骨髓造血微環(huán)境有關。

不管何種原因引起的骨髓造血功能低下，究其根本原因還是與正邪的交爭密切相關。而在疾病的初期往往正盛邪實，正邪的交爭必定會引起氣血的逆亂，因此在治療上往往會攻補兼施，從氣血論治。而久病之人往往正氣虧耗，氣血不足，五臟六腑之精氣耗散，且加之藥毒侵襲，正氣更虛，此時治療往往以補為主，補則往往從先后天之本入手，因此治療上往往著重調理脾腎，脾腎先后天之本得補，則抗邪有力，氣血方能濡養(yǎng)全身。

此外，中醫(yī)外治法在骨髓功能的調控方面也取得了較好的療效，如諶海燕等[59]發(fā)現(xiàn)艾灸隔俞穴可以恢復重型再生障礙性貧血模型小鼠骨髓造血功能，提高胸腺指數(shù)，下調IFN-γ、 IL-17A表達，從而改善機體免疫功能。針灸能夠上調numb-notch信號途徑顯著差異基因numb1、numb2的表達，進而下調Notch2， jag1的表達，抑制過度激活的Notch信號途徑，增強骨髓造血功能，減輕CTX化療引起的骨髓抑制，改善造血功能[60]。

綜上所述，中醫(yī)藥均能明顯改善骨髓造血功能，并且能有效緩解毒副作用，提高患者的生活質量，值得在臨床上推廣使用。

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