趙 姍，呂英謙

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤二科，河北 石家莊050000)

美國(guó)綜合國(guó)立癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 于 2019年3月15日在線發(fā)表了《NCCN結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南》和《NCCN直腸癌臨床實(shí)踐指南》2019年V1版本，每年的第1版為主要更新。結(jié)腸癌指南與2018年V4版本比較，直腸癌指南與2018年V3版比較，兩者總體更新原則一致，筆者從診斷、輔助治療和新輔助治療以及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療策略等方面分別進(jìn)行解讀。

從疾病的診斷方面修訂了微轉(zhuǎn)移的定義，在原先KRAS/NRAS WT患者的治療適應(yīng)證中增加了BRAF WT，突出了“BRAF”作為指導(dǎo)治療的指標(biāo)，即在所有標(biāo)記“KRAS、NRAS野生型”作為標(biāo)記的地方，需同時(shí)標(biāo)記為“BRAF野生型”，增加了Lynch綜合征的診斷。

《指南》在病理評(píng)估原則中對(duì)“前哨淋巴結(jié)和通過免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)檢查微轉(zhuǎn)移”章節(jié)作了部分修改和補(bǔ)充，提出需進(jìn)行更詳盡的組織學(xué)和(或)IHC檢查的方法檢查淋巴結(jié)(前哨或常規(guī))，以此有助于發(fā)現(xiàn)是否存在轉(zhuǎn)移性疾病。IHC是指對(duì)腫瘤組織中的一些蛋白質(zhì)進(jìn)行染色，通過IHC或多HE水平發(fā)現(xiàn)單個(gè)細(xì)胞和(或)<0.2 mm的腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊被認(rèn)為是孤立的腫瘤細(xì)胞(pN0)。AJCC癌癥分期手冊(cè)第8版修正了微轉(zhuǎn)移的定義，即將直徑≥0.2 mm的腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊或有10～20個(gè)腫瘤細(xì)胞定義為微轉(zhuǎn)移，并建議將這些微轉(zhuǎn)移視為標(biāo)準(zhǔn)的陽(yáng)性淋巴結(jié)(pN+)。提出目前應(yīng)用前哨淋巴結(jié)以及僅用IHC檢測(cè)孤立腫瘤細(xì)胞的方法仍屬研究性質(zhì)，其結(jié)果用于臨床決策時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。一些研究顯示，經(jīng)HE確診的Ⅱ期(N0)結(jié)腸癌中，若IHC發(fā)現(xiàn)有角蛋白陽(yáng)性的細(xì)胞則提示預(yù)后較差；但也有其他一些研究并未觀察到這種生存差異。在這些研究中，存在孤立的腫瘤細(xì)胞則被視為微轉(zhuǎn)移。2010年發(fā)表在JCO的一篇薈萃分析中，共納入8項(xiàng)研究，共計(jì)1 359例結(jié)直腸癌患者，評(píng)估微轉(zhuǎn)移和孤立性腫瘤細(xì)胞對(duì)預(yù)后的價(jià)值，分析結(jié)果提示微轉(zhuǎn)移(≥0.2 mm)是一個(gè)重要的不良預(yù)后因素之一。另外一項(xiàng)國(guó)際前瞻性多中心合作小組研究旨在評(píng)估12-LN質(zhì)量和淋巴結(jié)超聲-分期對(duì)患者無(wú)病生存期(disease-free survival,DFS)的影響，結(jié)果顯示pN0i-(病理檢測(cè)為淋巴結(jié)陰性且IHC檢測(cè)確認(rèn)細(xì)胞角蛋白陰性)和pN0i+(分子分期標(biāo)準(zhǔn)或IHC檢測(cè)為<0.2 cm的單個(gè)腫瘤細(xì)胞或小腫瘤細(xì)胞簇)患者的DFS分別為92.9個(gè)月和71.8個(gè)月，pN0i-和pN0i+患者的復(fù)發(fā)率分別為2.6%和16.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明存在孤立性腫瘤細(xì)胞的Ⅰ期或者Ⅱ期結(jié)腸癌患者DFS更短[1]。

所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者應(yīng)對(duì)RAS(KARS和NRAS)和BRAF突變進(jìn)行腫瘤組織基因分型。一項(xiàng)納入共計(jì)4 562例BRAF V600E突變狀態(tài)已知和MLH1啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)已知的CRC腫瘤患者的研究提示，MMR突變陰性、MLH1甲基化或表達(dá)缺失患者BRAF V600E突變率為65%，MMR突變陰性、MLH1 C區(qū)突變患者M(jìn)LH1啟動(dòng)子甲基化率為47.07%。說明BRAF V600E突變和MLH1啟動(dòng)子C區(qū)甲基化是MMR基因突變陰性的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[2]?；诖耍吨改稀分型怀隽薆RAF作為指導(dǎo)治療指標(biāo)的重要性。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是由已知在Lynch綜合征中存在突變的4種錯(cuò)配修復(fù)的MMR基因所表達(dá)，通過IHC對(duì)腫瘤組織中的一些蛋白質(zhì)進(jìn)行染色，依據(jù)IHC染色結(jié)果進(jìn)行判斷， IHC檢測(cè)結(jié)果正常即所有4種MMR蛋白正常表達(dá)。 當(dāng)4種DNA MMR蛋白中1個(gè)或多個(gè)蛋白表達(dá)缺失即為異?；蜿?yáng)性IHC，即正常IHC為存在蛋白質(zhì)染色(陽(yáng)性)，異常結(jié)果指蛋白質(zhì)染色缺失(陰性)。若IHC發(fā)現(xiàn)MLH1異常的病例，應(yīng)繼續(xù)對(duì)腫瘤組織進(jìn)行BRAF V600E突變檢測(cè)。在MLH1缺失的情況下如果存在BRAF V600E突變，絕大多數(shù)的病例將排除林奇綜合征的診斷。BRAF V600E突變率與散發(fā)性癌癥一致。然而，約有1%BRAF V600E突變(伴MLH1缺失)癌癥是林奇綜合征，故在BRAF V600E突變的情況下，對(duì)于有強(qiáng)家族史的病例，應(yīng)該進(jìn)行胚系突變篩查以除外林奇綜合征[2]。

治療方面，結(jié)直腸癌的輔助治療策略較前有所改變。由于結(jié)腸癌異質(zhì)性高，患者預(yù)后差異較大。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)Ⅱ期結(jié)腸癌患者輔助化療生存獲益進(jìn)行了相關(guān)研究。進(jìn)行O′Connor團(tuán)隊(duì)通過納入24 847例Ⅱ期結(jié)腸癌患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，75%患者有一個(gè)或多個(gè)不良預(yù)后因素，對(duì)于無(wú)論是否存在高危因素的患者，接受5-Fu輔助化療均未獲得生存獲益[3]。而高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者中，沒有相關(guān)資料顯示危險(xiǎn)特征與化療的選擇有關(guān)。而另外2項(xiàng)臨床試驗(yàn)均得出陽(yáng)性結(jié)論，QUASAR研究和ACCENT研究結(jié)果對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌患者的輔助治療均獲得支持性證據(jù)[4-5]。

發(fā)表在JCO的一項(xiàng)臨床研究對(duì)于dMMR的狀態(tài)與5-Fu輔助化療的關(guān)系進(jìn)行了觀察分析，結(jié)果表明Ⅱ期dMMR腸癌患者5-Fu單藥輔助化療會(huì)帶來(lái)不利影響。綜合多項(xiàng)臨床研究結(jié)果，2018年ASCO報(bào)道Ⅱ期結(jié)腸癌dMMR患者5-Fu輔助化療并未帶來(lái)生存獲益。因此，《指南》推薦Ⅱ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行5-Fu化療前進(jìn)行MMR檢測(cè)，中國(guó)指南同樣推薦有條件者進(jìn)行MMR檢測(cè)，如為dMMR或者M(jìn)SI-H，并不推薦氟尿嘧啶類藥物單藥輔助化療；同樣，多項(xiàng)綜述及相關(guān)研究認(rèn)為，Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后予以5-Fu類單藥輔助治療時(shí)要行MMR基因檢測(cè)，dMMR者不會(huì)從氟尿嘧啶治療中獲益，pMMR患者才考慮輔助化療，dMMR者也可從FOLFOX化療中獲益。Ⅱ期dMMR腸癌預(yù)后較好，且dMMR的Ⅱ期腸癌患者不能從5-Fu/LV或卡培他濱單藥輔助化療中獲益[6]?；谏鲜鲅芯?，《指南》中對(duì)于T4、N0、M0(MSI-H或dMMR)的Ⅱ期結(jié)腸癌患者僅建議術(shù)后觀察；只有MSS的T4、N0、M0才建議術(shù)后輔助化療[7-9]。

關(guān)注到發(fā)表在2019年ASCO GI中的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，2009—2018年共納入388例接受了新輔助治療并且行TME手術(shù)的Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌患者，一組接受CRT(長(zhǎng)程同期放化療)治療，另一組接受了SC-TNT(短程放療-TNT)治療，主要研究終點(diǎn)是pCR，結(jié)果表明，與CRT組相比，SC-TNT組pCR率更高(為25%)，說明在局部進(jìn)展期的直腸癌患者中，SC-TNT的治療效果與目前長(zhǎng)程同期放化療療效相近[10]。對(duì)比SC-TNT和CRT的總生存期(overall survival，OS)和不良反應(yīng)，可以從Polish-Trial Ⅱ臨床研究結(jié)果得出結(jié)論，SC-TNT對(duì)比CRT而言，放療時(shí)間更短，急性毒性更小，且3年OS率提高8%，效果值得期待[11]。2019年《指南》中針對(duì)T3、任意N分期的直腸癌患者新增以下方案作為治療選擇，即在短程放療后序貫12～16周化療(FOLFOX(優(yōu)選)，CAPEOX(優(yōu)選)，5-Fu/LV或卡培他濱，并且修改注腳t，新增“不推薦短程RT用于低位腫瘤或者距離肛外緣<5 cm的腫瘤”。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療策略是2019年《指南》更新的重點(diǎn)部分，新增了多種聯(lián)合治療方案，其中包括3藥聯(lián)合抗EGFR單抗的方案、針對(duì)BRAF V600E突變陽(yáng)性患者的后續(xù)全身治療方案、NTRK抑制劑以及維持治療后原方案的再引入。2018 ESMO大會(huì)壁報(bào)討論中，來(lái)自德國(guó)的AIO研究組的VOLFI研究旨在比較mFOLFIRI+Pmab一線治療RAS野生型初始治療不可切除mCRC的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率(objective response rate，ORR)。研究共納入96例患者，其中mFOLFIRI+Pmab(帕尼單抗)組63例，依據(jù)基線對(duì)轉(zhuǎn)移瘤可切狀態(tài)的評(píng)估，分層為隊(duì)列1共65例，組織學(xué)確認(rèn)和明確的不可手術(shù)或無(wú)法切除；隊(duì)列2共31例，初始不可切，有機(jī)會(huì)獲得二期切除，即根治性意圖的二次切除機(jī)會(huì)。結(jié)果顯示，在FOLFOXIRI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合帕尼單抗能顯著增加ORR，提高二次切除率[12]?；谝陨涎芯?，針對(duì)不可切除的同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移患者，《指南》刪除了有關(guān)帕尼單抗和西妥昔單抗的腳注說明，即BRAF V600E突變患者極不可能對(duì)帕尼單抗或西妥昔單抗產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)(在不可切除的異時(shí)性轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移性疾病中也刪除了該腳注，即COL-11，COL-D6或12)。新增的治療方案包括：FOLFIRI+-帕尼單抗或西妥昔單抗(其中FOLFIRI聯(lián)合方案作為2B類證據(jù))(僅適用于KRAS/NRAS/BRAF基因野生型的左半結(jié)腸腫瘤)。2015年發(fā)表在《Eur J Cancer》中的一項(xiàng)針對(duì)西妥昔單抗或帕妥珠單抗隨機(jī)化研究的薈萃分析結(jié)果提示，BRAF V600E突變患者接受EGFR抑制劑治療對(duì)比單純化療并不能延長(zhǎng)OS，故EGFR僅用于RAS WT的mCRC治療[13]。為評(píng)估Dabrafenib(D)+帕尼單抗(P)，trametinib(T)+P、D+T+帕尼單抗治療的療效，一項(xiàng)針對(duì)BRAF V600E突變的CRC患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，D+T+帕尼單抗治療BRAF V600E突變患者獲得令人鼓舞的結(jié)果[14]。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的BEACON CRC 3期臨床研究評(píng)估康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)+西妥昔單抗治療BRAF V600E突變患者耐受性好，且療效改善持續(xù)[15]。2016年ASCO 對(duì)BRAF 突變的CRC三藥聯(lián)合的研究同樣獲得了關(guān)注，達(dá)拉非尼(dabrafenib，BRAF抑制劑)、帕尼單抗(EGFR抑制劑)和trametinib(MEK抑制劑)方案中35例患者中9例(26%)至少達(dá)到部分緩解(partial response，PR)；康奈非尼(encorafenib，BRAF抑制劑、 西妥昔單抗(EGFR抑制劑)、alpelisib(PI3K抑制劑)臨床試驗(yàn)更新數(shù)據(jù)來(lái)看，28例患者中9例(32%)至少達(dá)到PR；Vemurafenib(BRAF抑制劑)+西妥昔單抗+伊立替康聯(lián)合用藥的數(shù)據(jù)中其中17例轉(zhuǎn)移性CRC患者中6例(35%)至少達(dá)到PR[16]，在EGFR/BRAF雙抑制劑的基礎(chǔ)上增加第3種藥物的療效值得期待。 2017年ASCO-GI會(huì)議上，來(lái)自MD Anderson癌癥中心的Scott Kopetz教授開展了一項(xiàng)針對(duì)BRAF突變mCRC患者的SWOG S1406研究，該項(xiàng)研究將攜帶BRAF突變并且RAS野生型mCRC患者99例隨機(jī)分成2組，對(duì)照組50例接受伊立替康和西妥昔單抗治療，試驗(yàn)組49例在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用BRAF抑制劑——維莫非尼(Vemurafenib)治療。試驗(yàn)入組了曾經(jīng)接受過一線和二線化療、但未接受抗EGFR治療的患者，并將是否曾接受伊立替康治療作為分層因素，主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組PFS延長(zhǎng)了2.4個(gè)月(4.4個(gè)月vs2.0個(gè)月)；并且在未曾接受過伊立替康的患者中，試驗(yàn)組與對(duì)照組的PFS差距更大(6.1個(gè)月vs1.9個(gè)月)?；谏鲜鲅芯?，2019年《指南》新增了2個(gè)針對(duì)BRAF V600E突變陽(yáng)性晚期患者的后續(xù)全身治療方案：即達(dá)拉菲尼+曲美替尼+(西妥昔單抗或帕尼單抗)；康奈非尼(Encorafenib)+比美替尼(Binimetinib)+(西妥昔單抗或帕尼單抗)。

新版《指南》推薦對(duì)晚期結(jié)直腸癌行NTRK基因檢測(cè)，一項(xiàng)納入NTRK融合基因陽(yáng)性患者的研究結(jié)果顯示，拉羅替尼(Larotrectinib)具有持續(xù)抗腫瘤活性的療效[17]。基于上述研究，新增拉羅替尼作為NTRK基因融合陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一種治療選擇。

當(dāng)患者因進(jìn)展以外的原因停止治療后發(fā)生進(jìn)展時(shí)應(yīng)該如何選擇治療方案呢？OPTIMOX1研究顯示[18]，奧沙利鉑再誘導(dǎo)比例高的患者OS長(zhǎng)，尤其適用于初始治療療效達(dá)完全緩解/PR，無(wú)奧沙利鉑治療間期≥6個(gè)月，再誘導(dǎo)緩解率高，PFS/OS更長(zhǎng)。2019年ASCO中來(lái)自意大利的Cremolini教授領(lǐng)導(dǎo)的TRIBE2研究最終分析顯示，F(xiàn)OLFOXIRI/Bev一線治療+FOLFOXIRI/Bev二線再引入治療可顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者的OS和PFS[19]。因此，當(dāng)患者因累積毒性、選擇性中斷治療以及抗拒治療等進(jìn)展以外的原因而停止治療后發(fā)生進(jìn)展時(shí)，可按原方案再挑戰(zhàn)治療也是一種選擇。