黃嘉怡，馮穎青，2

［1.華南理工大學醫(yī)學院，廣州 510006；2.廣東省心血管病研究所心內(nèi)科廣東省冠心病防治研究重點實驗室廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院），廣州 510080］

提要：血壓變異性是血壓測量方面的一個重要的臨床參數(shù)，其不但與血壓密切相關(guān)，還與心腦血管疾病發(fā)生及預后，與靶器官損害密切相關(guān)，國內(nèi)外眾多研究表明降低血壓變異性不但有助于減少心腦血管疾病的發(fā)生，還有助于保護患者的靶器官，從而減少心腦血管病相關(guān)死亡，因此本文就血壓變異性概念、分類、機制，測量和主要心腦血管疾病發(fā)生及預后的研究進展進行簡單綜述。

血壓變異性（blood pressure variability，BPV）這一概念最早出現(xiàn)于18世紀，許多研究表明，BPV與血壓密不可分，并且其可獨立于血壓而導致諸如冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、卒中等心腦血管疾病的發(fā)生。隨著BPV與臨床預后密切相關(guān)現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓（高血壓）的治療也從既往注重追求降低平均血壓向注重降低BPV改變，降低BPV有助于保護靶器官從而改善患者預后。為了解BPV與心腦血管疾病發(fā)生的相關(guān)關(guān)系，本文就BPV與心腦血管疾病發(fā)生及預后的研究進展作簡單綜述。

1 血壓變異性的概念和分類

血壓為全身器官提供充足的血流灌注，大量研究結(jié)論表明人體血壓在24 h內(nèi)存在復雜的自發(fā)的波動，這種波動即血壓的變異［1］。正常人及高血壓患者均存在BPV，正常人的BPV在血壓平衡調(diào)節(jié)機制下保持在生理范圍內(nèi)波動，呈杓型波動曲線，而高血壓患者不僅血壓平均值增大，BPV也增大。研究表明在生理狀態(tài)下，24 h內(nèi)血壓波動范圍可達50～60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），此外，日間血壓與夜間血壓平均值差異達15～20 mmHg［2］。

BPV有多種分類方法，可分為短時變異和長時變異、生理性BPV和病理性BPV。其中病理性BPV包括（1）非杓型血壓變異：夜間平均血壓降低＜10%或與日間平均血壓相比無明顯下降；（2）反杓型血壓變異：夜間平均血壓高于日間平均血壓；（3）超杓型血壓變異：夜間平均血壓下降＞20%；（4）夜間高血壓：夜間收縮壓和（或）舒張壓＞120/70 mm Hg；（5）晨峰血壓增高：起床2 h內(nèi)收縮壓平均值減去夜間收縮壓最低值≥37 mmHg［3］。

2 血壓變異性的形成機制

BPV的發(fā)生機制復雜多樣，行為活動、神經(jīng)調(diào)節(jié)與反射、體液調(diào)節(jié)、神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)等許多因素參與BPV的形成。研究發(fā)現(xiàn)平均血壓與BPV的調(diào)節(jié)機制相互獨立。Manica等［4］的一項研究表明精神緊張及運動會導致平均血壓增高與BPV增大，而其他生理活動如睡眠及消化可使平均血壓及BPV降低，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與BPV的調(diào)節(jié)。BPV的神經(jīng)調(diào)節(jié)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)的參與，主要是交感及副交感神經(jīng)的動態(tài)平衡。此外，竇弓反射（壓力反射敏感性）是神經(jīng)調(diào)節(jié)的重要補充，其可緩沖大部分自發(fā)產(chǎn)生的血壓波動且與BPV程度成反比［5］，說明壓力反射可降低BPV。BPV的體液調(diào)節(jié)包括腎上腺素、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素、腎素、腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等的參與［6］，除了神經(jīng)與體液調(diào)節(jié)共同作用的血壓調(diào)節(jié)機制如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等對血壓變異的自發(fā)調(diào)節(jié)之外，攝入鈉、運動及血管結(jié)構(gòu)等也均參與BPV調(diào)節(jié)［7］。研究表明，短時BPV主要受Mayer波、呼吸運動、體力和腦力活動變化的影響，24 h內(nèi)BPV主要受日?；顒优c睡眠的影響，季節(jié)間變異主要受季節(jié)和溫度變化的影響［8］。

3 血壓變異性的測量與評估

3.1 測 量

歐洲高血壓學會在2014年發(fā)布的動態(tài)血壓監(jiān)測指南中確定了動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）的一系列標準，包括ABPM的軟件標準、設(shè)備標準、實施標準（安裝及撤除儀器）以及在臨床中何時重復進行ABPM。有眾多因素可能影響血壓的測量，例如環(huán)境（在家或在醫(yī)院）、時間（日間或夜間）、觀察者（醫(yī)生或技術(shù)員）、設(shè)備、體態(tài)（坐位或仰臥）、讀數(shù)及計算等［3］。

3.2 評 估

BPV分析方法多樣，常見的有時域法和頻域法。評估BPV的指標也比較多，常用的有（1）標準差：可通過24 h ABPM分別計算24 h內(nèi)、日間、夜間收縮壓及舒張壓標準差；（2）變異系數(shù)：標準差與平均值的比值；（3）加權(quán)標準差：［（日間血壓標準差×14）+（夜間血壓標準差×6）］/20；（4）獨立于均值的變異系數(shù)（variation independent of mean，VIM）：VIM等于標準差除以效度的均值，效度=標準差×均值；（5）實際變異均值（average real variability，ARV）：所有血壓記錄的差異的平均值；（6）夜間血壓下降百分比：（日間血壓均值-夜間血壓均值）/日間血壓均值×100%。表示夜間血壓下降的程度；（7）血壓負荷值：（24 h測得血壓值超過設(shè)定血壓值的次數(shù)/24 h測血壓的次數(shù)）×100%，表示血管壓力負荷程度。

4 血壓變異性的臨床意義

BPV具有預測臨床預后的作用［9］。生理狀態(tài)下，人體存在一定的血壓變異［10］。越來越多的研究表明病理性的BPV會獨立于平均血壓值而導致靶器官損害、主要不良心血管事件的發(fā)生及死亡［11-14］，且對于高風險患者而言，BPV與主要不良心血管事件發(fā)生的關(guān)聯(lián)更顯著［15-17］。此外，BPV也可用于評估抗高血壓藥物治療的療效，如氨氯地平可降低BPV，阿替洛爾升高BPV，服用氨氯地平的患者發(fā)生腦卒中的風險明顯低于服用阿替洛爾［18］。

5 血壓變異性與心腦血管疾病發(fā)生及預后

5.1 血壓變異性與卒中的發(fā)生與預后

卒中可分為缺血性卒中、出血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和未定義的腦卒中。高血壓是卒中的重要危險因素，反映血壓控制水平的指標除了平均血壓之外，BPV也不可忽視，已有大量研究證明BPV是卒中發(fā)生的獨立危險因素。Rothwell等［18］對盎格魯-斯堪的納維亞心臟結(jié)局試驗（Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial blood pressure lowering arm，ASCOT-BPLA）中共計19 257例高血壓患者進行基線，第6周、第3個月，往后每6個月一次的隨診間血壓測量及每年一次動態(tài)血壓監(jiān)測，隨訪時間中位數(shù)為10年，該研究發(fā)現(xiàn)服用氨氯地平組患者收縮壓標準差低于服用阿替洛爾組（P＜0.0001），氨氯地平組卒中風險低于阿替洛爾組［風險比（hazard ration，HR）=0.78；95%CI=0.72～0.98］，說明BPV降低，腦卒中發(fā)生的風險減少；Muntner等［13］對25 814例參與抗高血壓及降脂治療預防心臟病發(fā)作研究（antihypertension and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial，ALLHAT）的患者進行前瞻性隊列研究，在ALLHAT試驗開始后的28個月內(nèi)進行7次隨訪，測量診室血壓，至試驗結(jié)束時出現(xiàn)606例腦卒中，隨診間BPV最高和最低五分位的患者發(fā)生腦卒中的HR為1.46（95%CI=1.06～2.01）；Vishram等［17］對氯沙坦減少高血壓患者終點事件研究（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension，LIFE）進行亞組分析，從研究開始，每6個月測量一次患者的隨診間血壓，隨訪時間為2年，共測得5次血壓，調(diào)整血壓均值后進行多元回歸分析顯示，長時BPV可以預測發(fā)生腦卒中的風險（HR=1.06，95%CI=1.02～1.10）。但是，也有實驗得出相反的結(jié)論。Suchy-Dicey等［14］對心血管健康研究（cardiovascular health study，CHS）隊列研究進行亞組分析，入組的1 642例患者在實驗開始前5年每年進行診室隨訪且未出現(xiàn)終點事件，經(jīng)過長達9.9年的隨訪出現(xiàn)195例卒中，調(diào)整變量顯示長時BPV與腦卒中發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)（HR=1.03；95%CI=0.89～1.21）；Chang等［19］對收縮壓干預實驗（systolic blood pressure intervention trial，SPRINT）的分析也顯示同樣的結(jié)果，隨訪間診室內(nèi)BPV升高與腦卒中無顯著關(guān)聯(lián)（HR=1.13；95%CI=0.57～2.26）。BPV對卒中的影響日益受到研究者們重視，盡管各研究因人群的人口學特征差異、樣本量差異、研究設(shè)計差異以及對BPV分類定義的不同等混雜因素存在，而得出不盡相同的結(jié)論，但目前普遍認為BPV是腦卒中的危險因素。當血壓在一定范圍內(nèi)波動時，腦血管灌注可以保持相對平穩(wěn)，但當BPV波動程度大于腦血管的生理性調(diào)節(jié)能力則會導致腦卒中的發(fā)生。BPV波動過大，血管內(nèi)血流動力學不穩(wěn)定對血管壁造成損傷，長時間作用下導致血管內(nèi)皮功能紊亂及結(jié)構(gòu)損傷，引起動脈內(nèi)膜中層厚度增加、動脈硬化和（或）動脈粥樣硬化斑塊形成等被公認為腦卒中獨立危險因素的靶器官損害，繼而在其他危險因素如血脂異常、心房顫動等的共同作用下導致腦卒中發(fā)生，但BPV導致腦卒中的病理機制尚未闡明。

在腦卒中急性期，血壓和BPV均升高，是卒中后不良事件發(fā)生的危險因素［20］。普遍認為，在適當降壓之外保持血壓平穩(wěn)可改善腦卒中患者預后。但究竟是長時BPV還是短時BPV對于缺血性腦卒中及短暫性缺血性腦?。═ransient ischemic attack，TIA）患者的預后有更好的預測作用仍有爭議。在一項包含了1 764例急性缺血性腦卒中和TIA患者的研究中［21］，研究者對比了患者入院后的24 h動態(tài)BPV和腦卒中后隨訪90 d（每日測量2次血壓）的BPV，發(fā)現(xiàn)腦卒中發(fā)作后1年內(nèi)復發(fā)的風險與長時BPV相關(guān)（HR=1.939，95%CI：1.122～3.351），而與短時BPV無關(guān)（HR=1.245，95%CI=0.680～2.280）。一項納入405例發(fā)生TIA和非致殘性腦卒中后6周內(nèi)患者的研究發(fā)現(xiàn)［22］，短時BPV（每搏間BPV）獨立于平均收縮壓預測腦卒中再發(fā)（HR=1.47，95%CI=1.12～1.91）且優(yōu)于長時BPV。

與此同時，BPV與出血性腦卒中預后的關(guān)系也存在爭議。有研究認為出血性腦卒中急性期加強降壓（收縮壓降至110～139 mmHg）并未改善患者預后［23］，但降低BPV對預后有保護作用。一項對納入了1 000例患者［收縮壓（140.2±13.5）mmHg］的顱內(nèi)出血急性期降壓治療的隨機對照研究的亞組分析顯示，出血性腦卒中急性期收縮壓BPV升高是不良預后的危險因素（OR=1.47，95%CI=1.06～2.03，P=0.021）［24］。另一項納入2 347例出血性腦卒中急性期患者［收縮壓（179.0±16.9）mmHg］的隨機對照研究也顯示，收縮壓BPV升高是不良預后的危險因素［25］。盡管不同研究納入患者的平均血壓不同，但升高的BPV都是不良預后的危險因素。

因腦卒中后腦血管血壓調(diào)節(jié)等機制尚未闡明，因此BPV對腦卒中預后影響的相關(guān)機制也未明確。例如，腦白質(zhì)疏松是導致缺血性腦卒中后腦功能損害的危險因素之一，但有研究認為腦卒中后24 h內(nèi)BPV與腦白質(zhì)疏松無關(guān)［26］。出血后血腫擴大是出血性腦卒中預后不良的主要原因之一，有研究發(fā)現(xiàn)升高的BPV可導致血腫范圍擴大［27］，血腫周邊血流灌注減少。但因腦血流調(diào)節(jié)的機制尚未完全闡明，因此盡管推薦腦卒中發(fā)生后盡早啟動降壓治療，但應降至何血壓程度尚有爭議。

大量研究證實升高的BPV對腦卒中預后有不良影響，但由于不同患者腦卒中發(fā)生前的基礎(chǔ)血壓不同，使用的降壓藥物不同，腦卒中發(fā)生后隨訪時長不同和測量BPV所采用的頻率不同，以及無法調(diào)整多種與腦卒中預后相關(guān)的其他危險因素例如血脂異常所造成的混雜，導致不同研究中BPV指標與腦卒中預后相關(guān)性有較大差異，因此仍需要明確BPV影響腦卒中預后的機制以及更多大型研究以確定何種BPV指標可最佳預測腦卒中預后。

5.2 血壓變異性與冠心病

高血壓是冠心病的主要危險因素之一，也是冠心病危險分層的依據(jù)。BPV可使患者在嚴格降壓治療和血壓控制良好的情況下仍有靶器官損害繼而進展為冠心病。因此，BPV成為平均血壓之外的新的血壓監(jiān)測和控制靶點。研究顯示，患者BPV越高，冠狀動脈病變復雜程度越嚴重［28］。Gosmanova等［29］在2005～2006年間從美軍退伍軍人事務(wù)部數(shù)據(jù)庫中選取了2 865 157名無論是否患有高血壓，且有最少8次血壓測量記錄的退伍軍人進行了中位數(shù)為5年的隨訪，出現(xiàn)了67 227例冠心病事件，在全校正模型中，隨診間BPV的SD四分位數(shù)的第2～4位（與SD四分位數(shù)第1位相比）冠心病的HR分別為2.11（95%CI=2.02～2.19）；3.59（95%CI=3.45～3.72）和5.92（95%CI=5.70～6.14）；Suchy-Dicey等［14］對CHS隊列的亞組分析顯示長時BPV與心肌梗死有顯著關(guān)聯(lián)（HR=1.20；95%CI=1.06～1.36）；Munter等［13］進行的ALLHAT亞組研究發(fā)現(xiàn)，隨診間BPV最高的和最低的五分位相比，發(fā)生致死性與非致死性冠心病的HR為1.30（95%CI=1.06～1.59）。BPV與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，可獨立預測冠心病的發(fā)生，除此之外，升高的BPV可增加已患有冠心病患者發(fā)生惡性心血管事件的風險。Petiot等［30］對1 3794例參與脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑與安慰劑在冠心病患者中的對比研究（darapladibvs.placebo in patients with established coronary heart disease，STABILITY）中既往曾發(fā)作冠心病的患者進行亞組研究發(fā)現(xiàn)，BPV越高的患者，進展為主要惡性心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的風險更高（HR=1.14，95%CI=1.07～1.21），進展為心血管性死亡風險更高（HR=1.15，95%CI=1.05～1.27）。

BPV異常導致冠心病發(fā)生和惡化的機制仍未明確，主要與血管損傷和動脈粥樣硬化有關(guān)，包括血管內(nèi)皮損傷，體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)激活，激素（如兒茶酚胺）水平升高致血管平滑肌肥大增生，炎癥反應共同導致血管壁增厚，順應性下降。加之脂質(zhì)易于在血管損傷處沉積形成動脈粥樣硬化斑塊。對于已有冠心病的患者，升高的BPV通過類似的機制使原有病變進展惡化，導致不良預后。因此，控制平均血壓之余，更好地控制BPV可減少發(fā)生冠心病的風險，并改善冠心病患者預后。

5.3 血壓變異性與心力衰竭

對于健康人群、高血壓人群，既往發(fā)生過心肌梗死、腦卒中等心血管事件的患者，BPV升高都增加心力衰竭發(fā)生的風險。韓國一項納入了382 0191名健康人群（無高血壓、糖尿病、血脂異常、心力衰竭）的研究［31］，隨訪（5.3±1.1）年后顯示，BPV最高四分位數(shù)比最低四分位數(shù)的患者新發(fā)心力衰竭風險更高（HR=1.16，95%CI：1.11～1.21）。Muntner等［13］對納入42 418例高血壓患者的ALLHAT研究進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，隨診間收縮壓BPV最高五分位數(shù)增加新發(fā)心力衰竭的風險（HR=1.56，95%CI=1.24～1.97）。Rossignol等［32］對血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦評估心力衰竭終點研究（heart failure endpoint evaluation of angiotensin ii antagonist losartan，HEAAL）進行了回顧性分析，這是一項隨機、雙盲、國際試驗，該研究入組了3 834例紐約心臟協(xié)會心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，左心室射血分數(shù)≤40%，不耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的患者，隨機分配至高劑量（150 mg/d）和低劑量（50 mg/d）氯沙坦組，對所有患者在入組后進行平均12次診室血壓測量，中位隨訪6.8年，終點事件為死亡及因心力衰竭惡化住院。經(jīng)過調(diào)整變量，多因素分析顯示，獨立于高劑量氯沙坦的治療，患者隨診間BPV越高，預后越差（HR=1.023，95%CI=1.013～1.034）；但是也有實驗得出相反的結(jié)果，Chang等［19］對SPRINT的回顧性研究顯示，BPV最高五分位數(shù)患者發(fā)生心力衰竭的粗事件率僅略高于最低五分位數(shù)，調(diào)整變量顯示隨診間診室內(nèi)BPV與心力衰竭發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián)（HR=1.46，95%CI=0.79～2.71），這可能是因為該研究人群的平均血壓低于其他顯示升高的BPV增加心力衰竭風險的研究。多數(shù)研究認為升高的BPV增加新發(fā)心力衰竭，原有疾?。ㄈ绻谛牟。┻M展為心力衰竭，和原有心力衰竭患者死亡的風險。但因為不同研究納入的人群基礎(chǔ)血壓、基礎(chǔ)疾病、隨訪期間血壓測量間隔等不盡相同，研究結(jié)果還有爭議。BPV導致心力衰竭的機制與前述血管損傷和炎癥反應理論相關(guān)，但尚未闡明。

6 展 望

許多臨床試驗證明BPV與心腦血管疾病的發(fā)生與預后及相關(guān)靶器官損害相關(guān)。目前認為異常BPV是預測主要不良心血管事件的指標，與主要不良心血管事件的發(fā)生相關(guān)，但BPV不是導致主要不良心血管事件的病因，這是因為BPV導致心血管疾病及相關(guān)靶器官損害發(fā)生的機制尚不明確，并且目前還沒有統(tǒng)一的方法測定與評估BPV。明確BPV與心腦血管疾病發(fā)生及預后的關(guān)系仍需統(tǒng)一BPV測量與評估方法，例如統(tǒng)一的隨訪間期，測量間隔，計算公式等，以及更多前瞻性、大型、隨機、對照臨床實驗。