張 君，敦昌平(綜述)，王文婷，顧 平，4*(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院細(xì)胞治療實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050031；2.河北省唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科， 河北 唐山 063000；3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，河北 石家莊 050031；4.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腦老化與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050031)

艾司西酞普蘭(escitalopram，ESC)是西酞普蘭的對(duì)映異構(gòu)體。在臨床上，ESC多用于治療廣泛性焦慮、驚恐障礙及抑郁癥患者，是臨床藥物中選擇性最強(qiáng)的新型5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)類(lèi)抗抑郁劑。與其他SSRIs不同的是，它除了選擇性地與突觸前膜5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合外，還去除了外消旋西酞普蘭結(jié)構(gòu)中包含的西酞普蘭右旋異構(gòu)體對(duì)其左旋對(duì)映異構(gòu)體與突觸前膜變構(gòu)位點(diǎn)的干擾，同時(shí)又增加了5-HT的釋放，從而發(fā)揮抗抑郁焦慮的效果[1]；其優(yōu)點(diǎn)為起效快，不良反應(yīng)小，藥物相互作用少，并獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)成為臨床治療焦慮障礙、抑郁癥的一線用藥[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，ESC在治療抑郁癥方面起效時(shí)間較快的原因之一可能是對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)再生的影響。海馬是學(xué)習(xí)記憶、信息處理和情緒調(diào)控的關(guān)鍵腦區(qū)，已有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是對(duì)于人類(lèi)還是嚙齒類(lèi)動(dòng)物，抑郁癥和慢性應(yīng)激均可引起神經(jīng)發(fā)生的降低，主要表現(xiàn)為海馬等部位萎縮、神經(jīng)元數(shù)量減少，并伴有神經(jīng)發(fā)生、樹(shù)突和突觸重塑以及膠質(zhì)細(xì)胞的改變等[3]。ESC具有改善抑郁大鼠的抑郁行為和減少海馬細(xì)胞凋亡的功能。最近研究發(fā)現(xiàn)，ESC在許多方面對(duì)神經(jīng)發(fā)生起作用，如神經(jīng)可塑性、神經(jīng)再生、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等，從而產(chǎn)生腦保護(hù)作用?，F(xiàn)就ESC的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)綜述如下。

1 對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的影響

研究發(fā)現(xiàn)ESC可通過(guò)影響營(yíng)養(yǎng)因子起到神經(jīng)保護(hù)作用，最常作用于BDNF[4]。BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)豐富，分布較廣，在上丘、大腦皮層和海馬CA1～CA4 區(qū)高表達(dá)。BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的生長(zhǎng)因子，也是最具代表性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，具有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)活性的生物學(xué)功能，并且也是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)受損最關(guān)鍵的信號(hào)分子之一。BDNF的表達(dá)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)可塑性起著至關(guān)重要的作用，如軸突生長(zhǎng)、突觸可塑性和神經(jīng)元修復(fù)等方面，其水平受應(yīng)激影響。研究表明，急性或慢性應(yīng)激不僅可以抑制小鼠海馬BDNF mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)，長(zhǎng)時(shí)程的應(yīng)激還會(huì)導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，尤其是海馬神經(jīng)元細(xì)胞[5]。BDNF含量的增減可反映神經(jīng)損傷的程度，其表達(dá)水平降低可能是抑郁癥的基本病理變化之一，涉及抑郁癥的神經(jīng)保護(hù)治療機(jī)制。在抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)海馬BDNF mRNA 表達(dá)減少、細(xì)胞萎縮。在神經(jīng)元細(xì)胞損傷后，ESC能明顯促進(jìn)BDNF的分泌，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的神經(jīng)元分化、成熟，加速成熟神經(jīng)元樹(shù)突的生長(zhǎng)和軸突分支的形成，促進(jìn)受損神經(jīng)元的修復(fù)。

研究表明，ESC不僅改善焦慮或抑郁大鼠的快感缺乏及焦慮抑郁樣行為，而且抑制其海馬BDNF表達(dá)的下調(diào)[6]。在經(jīng)過(guò)ESC治療后，慢性焦慮應(yīng)激大鼠的大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)BDNF表達(dá)水平上調(diào)；焦慮模型小鼠的焦慮樣行為顯著下降，前額葉海馬和皮質(zhì)的BDNF蛋白水平顯著增高。在乳鼠時(shí)被母愛(ài)剝奪，將大大增加成年大鼠的應(yīng)激敏感性及快感缺失的發(fā)生率。連續(xù)給予母愛(ài)剝奪和慢性不可預(yù)知溫和刺激的大鼠模型ESC 21 d，劑量為15 mg·kg-1·d-1，其焦慮樣行為顯著減弱且海馬BNDF表達(dá)水平顯著增高。Jiang等[7]發(fā)現(xiàn)，BNDF溶解途徑可能與抑郁癥發(fā)病機(jī)制、抗抑郁治療機(jī)制相關(guān)。此外，血清中的BDNF也參與了抑郁癥的發(fā)生[8]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清BDNF的含量顯著降低，然而經(jīng)ESC治療有效的患者血清BDNF水平回升，但是癥狀未得到緩解的患者未發(fā)現(xiàn)BDNF水平的改變[7]。在女性和老年患者的對(duì)照試驗(yàn)中，經(jīng)ESC治療后血清BDNF含量基本恢復(fù)正常，表明女性和老年患者抑郁癥狀的改善與BDNF的含量密切相關(guān)。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論抑郁癥患者的年齡或性別如何，經(jīng)ESC治療后有效的患者血清BDNF均有所提高，故血清BDNF水平可作為檢測(cè)抗抑郁療效的生物標(biāo)志物之一。此外，在抗抑郁治療中，BDNF mRNA水平的變化與血清BDNF的增加平行，與癥狀改善相關(guān)。Furuse等[9]研究表明，抑郁癥患者不僅血清BDNF降低，而且白細(xì)胞BDNF mRNA水平也顯著減少，當(dāng)應(yīng)用ESC治療后能顯著提高白細(xì)胞BDNF mRNA水平，回升血清BDNF含量。在對(duì)早期生活逆境誘導(dǎo)的難治性抑郁癥治療研究中，研究者對(duì)有或沒(méi)有產(chǎn)前酒精暴露的青春期大鼠給予皮質(zhì)酮，隨后給予ESC治療，結(jié)果顯示ESC逆轉(zhuǎn)了大鼠抑郁癥樣行為，并伴隨血清和伏隔核中BDNF表達(dá)水平的降低。這些結(jié)果提示ESC在難治性抑郁癥中的治療潛力。

ESC還對(duì)BDNF mRNA及相關(guān)途徑蛋白的mRNA水平有影響。ESC能夠直接促進(jìn)BDNF mRNA的水平恢復(fù)，同時(shí)增加環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、細(xì)胞再生素、特異性酪氨酸激酶受體B mRNA的含量，間接提高BDNF的水平。應(yīng)用10 mg·kg-1·d-1ESC治療焦慮抑郁模型小鼠，連續(xù)注射4 d，能夠使小鼠皮質(zhì)中特異性酪氨酸激酶受體B mRNA水平增加；相同劑量的ESC治療焦慮抑郁SD大鼠7 d后，其前額葉皮質(zhì)BDNF mRNA及細(xì)胞再生素 mRNA含量增高。將大鼠出生后與母鼠分離21 d，并在其成年后進(jìn)行ESC治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母嬰分離誘導(dǎo)的BDNF外顯子Ⅰ啟動(dòng)子的表觀遺傳變化在成年期間可通過(guò)ESC治療得以阻止[10]。Seo等[11]報(bào)道，ESC慢性給藥可顯著降低母嬰分離型大鼠海馬中與BDNF外顯子Ⅳ啟動(dòng)子結(jié)合的MeCP2。表明ESC可通過(guò)外遺傳調(diào)節(jié)BDNF表達(dá)水平，預(yù)防母嬰分離型大鼠的行為異常。

ESC可以多種方式調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)水平，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。

2 神經(jīng)細(xì)胞再生與保護(hù)

5-HT被發(fā)現(xiàn)可以與不同的神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，與學(xué)習(xí)、記憶和情感等功能相關(guān)，5-HT神經(jīng)傳遞功能障礙是抑郁癥的常見(jiàn)癥狀之一[12]。研究表明，中縫背核5-HT能神經(jīng)元投射到前額葉皮質(zhì)形成抑郁癥病理生理學(xué)的重要神經(jīng)回路，SSRIs對(duì)缺血缺氧或氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的腦損傷有保護(hù)作用，SSRIs類(lèi)藥物可選擇性增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸的5-HT水平，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生[13-14]。SSRIs類(lèi)藥物調(diào)節(jié)5-HT有多種途徑：增加絲氨酸羥化酶的表達(dá)水平，調(diào)控突觸內(nèi)5-HT的電生理刺激，抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，調(diào)節(jié)5-HT限速合成酶，突觸前5-HT的脫敏，激活負(fù)反饋回路的5-HT1A自身受體[15]。5-HT1A是啟動(dòng)5-HT誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生的主要受體，ESC作為SSRIs類(lèi)藥物，通過(guò)上調(diào)突觸內(nèi)5-HT和5-HT1A的表達(dá)促進(jìn)大腦功能的恢復(fù)。由此提示，ESC可促進(jìn)對(duì)內(nèi)源性抑郁癥對(duì)海馬突觸前和突觸后可塑性的破壞性效應(yīng)的修復(fù)。

ESC能夠增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT能神經(jīng)的作用并抑制5-HT的再攝取，5-HT能促進(jìn)神經(jīng)元的再生，當(dāng)5-HT合成受抑制或5-HT能神經(jīng)元選擇性受損時(shí)，可引起齒狀回及腦室下區(qū)神經(jīng)元增殖活性下降。研究表明，ESC可通過(guò)相關(guān)的神經(jīng)信號(hào)通路促進(jìn)突觸蛋白的產(chǎn)生以及神經(jīng)元分支的再生與恢復(fù)，從而促進(jìn)神經(jīng)元增殖，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[16]。ESC對(duì)前額葉皮層下結(jié)構(gòu)的興奮性突觸傳遞和信息整合具有重要作用，并能增強(qiáng)對(duì)伏隔核神經(jīng)元的驅(qū)動(dòng)作用[17]。已證實(shí)，哺乳動(dòng)物的海馬齒狀回尚有一群神經(jīng)前體細(xì)胞具有增殖、分化和再生的功能，且可與新細(xì)胞形成突觸連接，這有助于增強(qiáng)認(rèn)知功能，但在生理情況下這些前體細(xì)胞的再生能力一般較低。研究表明，ESC可促進(jìn)海馬神經(jīng)元的恢復(fù)和再生，將5 mg·kg-1·d-1或10 mg·kg-1·d-1ESC應(yīng)用于慢性刺激焦慮小鼠模型，持續(xù)給藥4周，在癥狀緩解的模型鼠海馬腹側(cè)和背側(cè)顆粒細(xì)胞層均觀察到了細(xì)胞增殖的現(xiàn)象。給予抑郁大鼠模型0.35 g·kg-1·d-1或0.57 g·kg-1·d-1的ESC治療14 d后，發(fā)現(xiàn)新生海馬細(xì)胞數(shù)量顯著增加，并促進(jìn)背側(cè)海馬齒狀回新生細(xì)胞的產(chǎn)生，推測(cè)ESC可能與5-HT以及BDNF的調(diào)節(jié)有關(guān)。

應(yīng)用ESC治療母愛(ài)剝奪模型的SD大鼠后發(fā)現(xiàn)，此治療方法提高了促進(jìn)樹(shù)突生長(zhǎng)的蛋白——二氫嘧啶酶相關(guān)蛋白2的含量。進(jìn)行體外培養(yǎng)的研究表明，ESC能緩解由B27導(dǎo)致的海馬神經(jīng)元樹(shù)突再生能力下降，其可能是通過(guò)PKA/PI3K/CaMKⅡ等信號(hào)通路發(fā)揮作用。還有研究顯示，ESC在海馬調(diào)節(jié)編碼神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)和(或)NPY-Y1受體的mRNAs，觸發(fā)海馬細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)海馬細(xì)胞的可塑性，最終起到抗抑郁作用。應(yīng)用ESC干預(yù)Aβ誘導(dǎo)的阿爾茨海默細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元分支數(shù)目和長(zhǎng)度顯著增加，細(xì)胞活力提高，表明ESC不但可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的增加和樹(shù)突的生長(zhǎng)，還有利于神經(jīng)突觸的恢復(fù)。在Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)ESC預(yù)處理后突觸小泡蛋白和突觸結(jié)合蛋白的含量均增加，并降低糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)突觸蛋白聚集[18]。用10 mg·kg-1·d-1的 ESC治療慢性焦慮大鼠4周后，發(fā)現(xiàn)其扣帶回、海馬CA1區(qū)、CA2區(qū)、CA3區(qū)及前邊緣皮層的突觸后密度蛋白93、突觸后密度蛋白95、突觸素1和突觸小泡蛋白均增加；在海馬CA1區(qū)、CA2區(qū)、CA3區(qū)、前邊緣皮層、杏仁核及扣帶回觀察到突觸活躍區(qū)域長(zhǎng)度增加、突觸間隙減小和突觸形成減少[19]。

研究顯示，ESC對(duì)腦缺血神經(jīng)元也具有保護(hù)作用[20-21]，其作用機(jī)制可能有以下3個(gè)方面：①ESC通過(guò)減少氧化應(yīng)激緩解缺血神經(jīng)元的進(jìn)一步損傷；②ESC促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，觸發(fā)腦缺血部位血管再生；③ESC抑制K+通道的開(kāi)放和星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖。

3 對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)及糖皮質(zhì)激素的影響

在焦慮抑郁嚙齒動(dòng)物模型中會(huì)出現(xiàn)前額葉皮質(zhì)、海馬及下丘腦等部位神經(jīng)遞質(zhì)減少，給予ESC治療后，大多數(shù)模型的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)恢復(fù)至正常水平[22]。鹽酸氯米帕明預(yù)處理新生大鼠后，其海馬等多個(gè)腦區(qū)的去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺(dopamine, DA)分泌均減少，應(yīng)用ESC治療后可恢復(fù)前額葉皮質(zhì)、海馬、紋狀體、下丘腦和腦干中的5-HT和去甲腎上腺素水平，以及海馬、紋狀體中的DA水平，海馬和前額膽堿酯酶的活性也在一定程度上恢復(fù)。ESC可有效增加大鼠額葉皮質(zhì)5-HT的釋放，但不能增加DA的釋放[23]。另有研究表明，血管性癡呆大鼠在手術(shù)后7～21 d，海馬與皮質(zhì)分泌5-HT、DA和去甲腎上腺素水平下降；但在ESC治療組，海馬與皮質(zhì)5-HT和DA水平升高[16]。以上均顯示ESC可能通過(guò)上調(diào)大腦皮層和海馬區(qū)的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)改善學(xué)習(xí)或記憶功能。

甲基苯丙胺致敏雄性SD大鼠構(gòu)建成應(yīng)激易損性行為模型，給予ESC治療后，顯示杏仁核DA釋放減少，表明ESC通過(guò)穩(wěn)定多巴胺能神經(jīng)元通路調(diào)節(jié)杏仁核的情緒加工功能[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在5 mg·kg-1·d-1ESC治療抑郁大鼠14 d后，中縫背核和前額葉皮質(zhì)的5-HT分泌顯著上調(diào)，5-HT能神經(jīng)元活性增強(qiáng)，脫敏的5-HT能神經(jīng)元敏感性恢復(fù)。ESC能改善complexin基因敲小鼠的突觸活動(dòng)并提高complexin含量，恢復(fù)促進(jìn)突觸及Ca2+相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的能力。

在抑郁癥中，下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸的高活性已被廣泛關(guān)注[25]。皮質(zhì)醇是體循環(huán)的主要糖皮質(zhì)激素，也是HPA軸的終點(diǎn)。已有研究證明，ESC通過(guò)調(diào)控抑郁癥患者皮質(zhì)醇的分泌使HPA軸反應(yīng)正?；onaldson等[26]發(fā)現(xiàn)，服用ESC的女性患者皮質(zhì)類(lèi)固醇受體敏感性增加，皮質(zhì)醇斜率變陡，服用6 d ESC后的健康女性清醒時(shí)的皮質(zhì)醇水平增加，皮質(zhì)醇斜率變陡。慢性焦慮型和母愛(ài)剝奪型大鼠的皮質(zhì)醇水平顯著增加，給予15 mg·kg-1·d-1ESC治療后，大鼠的皮質(zhì)醇水平顯著降低，焦慮行為顯著緩解；對(duì)于焦慮模型大鼠，給予5 mg·kg-1·d-1ESC治療也會(huì)顯著降低其皮質(zhì)醇水平。此外，ESC對(duì)海馬促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子以及下丘腦和海馬糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)錄物均具有顯著影響，并抑制中央杏仁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的過(guò)表達(dá)，表明ESC對(duì)HPA軸有調(diào)節(jié)作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，早期生活壓力通過(guò)調(diào)控糖皮質(zhì)激素啟動(dòng)子17的表觀遺傳變化對(duì)成年嚙齒動(dòng)物的糖皮質(zhì)激素表達(dá)和行為產(chǎn)生持續(xù)的影響。暴露于慢性抑制或母嬰分離應(yīng)激下時(shí)，大鼠糖皮質(zhì)mRNA和外顯子I7的表達(dá)水平顯著降低，若2種應(yīng)激源疊加可增強(qiáng)以上mRNA的表達(dá)降低，應(yīng)用ESC治療后將改善上述變化，表明ESC可通過(guò)參與糖皮質(zhì)激素啟動(dòng)子17的表達(dá)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的水平[27]。

4 對(duì)神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)

神經(jīng)可塑性包括突觸發(fā)生及其功能變化，是人腦的重要特征之一，從而使人在不斷變化的環(huán)境中作出適應(yīng)性反應(yīng)。在大鼠動(dòng)物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激(chronic unpredicted mild stress，CUMS)或反復(fù)抑制均可誘導(dǎo)大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)重塑、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)缺陷和長(zhǎng)時(shí)程抑郁易化?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究者提出了“突觸發(fā)生假說(shuō)”，認(rèn)為抑郁癥患者情緒及情緒回路中可能存在不穩(wěn)定的突觸連接缺失。Ⅰ型突觸是最常見(jiàn)的突觸亞型，主要位于動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的樹(shù)突棘和樹(shù)突軸上。發(fā)育良好的突觸后密度蛋白介導(dǎo)神經(jīng)元通訊，這與突觸的功能和可塑性有關(guān)；此外，突觸的形態(tài)可塑性伴隨突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)變化，這些變化與突觸后密度的厚度和信號(hào)傳遞的有效性有著明顯的相關(guān)性。 Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CUMS大鼠腦區(qū)發(fā)生突觸重構(gòu)，導(dǎo)致內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)、海馬亞區(qū)以及基底外側(cè)杏仁核的突觸間隙寬度、活動(dòng)區(qū)長(zhǎng)度、突觸后密度厚度和(或)突觸彎曲發(fā)生改變，并伴隨突觸相關(guān)蛋白——突觸前和突觸后蛋白表達(dá)的變化；采用電子顯微鏡和Western blot分析，定量檢測(cè)ESC給藥后CUMS大鼠相關(guān)神經(jīng)回路中灰質(zhì)Ⅰ型突觸超微結(jié)構(gòu)的變化及突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示ESC通過(guò)部分改善或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)回路的突觸可塑性，重塑的突觸超微結(jié)構(gòu)對(duì)CUMS大鼠起抗抑郁作用。

microRNAs (miRNAs)是重要的非編碼小RNA，在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮重要作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中約有50%的miRNAs表達(dá)，它們的假定靶基因參與基本神經(jīng)過(guò)程的調(diào)節(jié)。有趣的是，突觸活動(dòng)調(diào)節(jié)神經(jīng)元miRNAs的產(chǎn)生及其作用，此過(guò)程與神經(jīng)回路的適應(yīng)性過(guò)程相互聯(lián)系，且一旦被干擾將出現(xiàn)腦部功能紊亂。在嚴(yán)重抑郁癥患者的腦內(nèi)腦脊液、血液、外周血細(xì)胞及血清中均檢測(cè)到特異性miRNAs表達(dá)的改變。研究表明，ESC能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞miRNAs及其基因調(diào)控[28]。let-7f屬于let-7 miRNAs的進(jìn)化保守家族，在人腦中高度表達(dá)，并可能強(qiáng)烈影響神經(jīng)基因的表達(dá)。ESC給藥48 h、72 h后，能夠誘導(dǎo)let-7f的表達(dá)水平增強(qiáng)，似乎能夠恢復(fù)let-7f的生理水平；let-7f可能是ESC調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性過(guò)程的介質(zhì)。在轉(zhuǎn)錄組分析研究中，ESC給藥72 h后，還發(fā)現(xiàn)了BCOR、CCND1和ATR 蛋白質(zhì)編碼基因的下調(diào)，它們是let-7f靶點(diǎn)，并在神經(jīng)可塑性和保護(hù)大腦免受氧化應(yīng)激中發(fā)揮關(guān)鍵作用，表明ESC可通過(guò)調(diào)節(jié)特異性miRNAs對(duì)基因表達(dá)的下游產(chǎn)生效應(yīng)。

5 小 結(jié)

綜上所述，ESC通過(guò)以下機(jī)制產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用：①提高BDNF的表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)可塑性；②促進(jìn)神經(jīng)元增殖及相關(guān)神經(jīng)信號(hào)通路，促進(jìn)突觸蛋白的生成和神經(jīng)元的再生；③調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、激素的釋放，使其恢復(fù)至正常水平；④改善或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)回路中的突觸可塑性，重塑突觸超微結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)元功能受到較好的保護(hù)。