周萬航， 李嫣斐， 張媛媛

鄭州大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·河南省口腔醫(yī)院，河南 鄭州（450001）

皰疹性咽峽炎（herpangina，HA）與手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）均是臨床常見的小兒病毒感染性疾病。HA 臨床表現(xiàn)為驟起發(fā)熱和口腔咽峽部皰疹，多數(shù)具有自限性，預(yù)后較好；少數(shù)重癥病例進(jìn)展迅速，會出現(xiàn)高熱驚厥、腦炎等并發(fā)癥，留下嚴(yán)重后遺癥甚至導(dǎo)致死亡。HFMD 大多數(shù)患者癥狀輕微，主要表現(xiàn)為手、足、臀部等離心性分布的皮疹及口腔皰疹；部分重癥病例早期可僅表現(xiàn)為HA，臨床上有時難以區(qū)分；少數(shù)患者可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、腦炎、肺水腫及心肺功能衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。同為腸道病毒感染性疾病，HA與HFMD 二者在發(fā)病機(jī)制、臨床特征及預(yù)后上有一定相似性，相較于對HFMD 的大量研究，臨床對HA 重視程度不足，尤其是在疾病防控方面，也缺乏對其與HFMD 關(guān)聯(lián)性的系統(tǒng)探討，筆者從病原體組成、流行特征、臨床表現(xiàn)、聯(lián)合防治等方面對HA 與HFMD 的關(guān)聯(lián)性作一綜述，以期為二者的聯(lián)合防治提供新的思路。

1 病原學(xué)

HA 與HFMD 都可由多種腸道病毒感染引起，病原菌譜高度重合［1］。Ogi 等［2］的研究表明，CVA6是日本庫兵縣HA 與HFMD 發(fā)病的主要病原體。Yao 等［3］對161 例HFMD 和95 例HA 患者取樣并檢測，發(fā)現(xiàn)兩病的主要病原體均為EV71。在中國臺灣地區(qū)，CVA6 分別在2009 年與2010 年引起HA 與HFMD 的流行，但Chen 等［4］發(fā)現(xiàn)，這兩年的流行株在VP1 序列上并無顯著差異。曾漢日等［5］于2015年對廣州123 例HA 進(jìn)行病毒學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)主要引起當(dāng)?shù)豀A 疫情的CVA6 病毒株與2015 年及2013年引起廣東省HFMD 疫情的CVA6 流行株在系統(tǒng)進(jìn)化樹中處于同一分支，同源性高。

HA 與HFMD 的重癥病例主要由EV71 引起。Li 等［6］對2013～2015 年北京HFMD 患者的報道中，6 例死亡患者中的5 例都檢測出EV71 感染。Kim等［7］進(jìn)行的橫斷面研究表明，EV71 是2009～2012年間HA 與HFMD 重癥病例的主要病原體。劉牧等［8］將發(fā)展為HFMD 的HA 患者與單純HA 患者進(jìn)行對比則發(fā)現(xiàn)，部分EV71 感染的HA 患者更容易發(fā)展為重癥HFMD，甚至可繼發(fā)腦炎、肺水腫、循環(huán)障礙等而導(dǎo)致死亡。

上述臨床研究表明HA 與HFMD 在病原學(xué)上存在關(guān)聯(lián)性，但要進(jìn)一步確證還需要進(jìn)行大樣本的前瞻性隊列研究，通過長期觀察追蹤病變的發(fā)展過程予以證實。

2 流行病學(xué)特征

HA 和HFMD 在流行特征方面存在明顯的相似性。首先，兩者易感人群相似，均好發(fā)于1～2 歲的低齡兒童［9-10］。Yang 等［11］對2000～2012 年中國臺灣地區(qū)腸道病毒感染病例進(jìn)行的追蹤觀察顯示，HA 與HFMD 均更好發(fā)于男性。其次，HA 與HFMD均好發(fā)于夏季［9］，有學(xué)者［12］通過建立季節(jié)性氣候模型進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，特定氣象條件如高溫、高濕度、低降水量與短日照時間會使HA 與HFMD 發(fā)病率上升，這可能與腸道病毒在上述氣溫條件下增殖更活躍、性質(zhì)更穩(wěn)定有關(guān)。

綜合以上研究可發(fā)現(xiàn)，HA 與HFMD 的發(fā)病特征方面有許多相似之處，但要完全確定二者之間的關(guān)聯(lián)性尚需更多大范圍流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果支持。

3 臨床表現(xiàn)

HA 與HFMD 存在相互轉(zhuǎn)化的可能。有學(xué)者［13］對深圳市2008～2012 年重癥HFMD 的臨床與特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)重癥患者手、足部皮疹出疹率逐年下降，而口腔皰疹出疹率呈明顯增高趨勢。Yao等［3］對HA 和HFMD 的對照研究表明，部分HA 病例發(fā)熱的比率要顯著高于HFMD，且平均發(fā)熱溫度較高，說明這些患者神經(jīng)系統(tǒng)受累程度較重，病情可能進(jìn)一步惡化。劉牧等［8］將80 例早期診斷為HA 的患兒根據(jù)病情進(jìn)展分為3 組進(jìn)行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)相較于單純HA 患兒，進(jìn)展為HFMD 的HA患兒發(fā)熱熱程更長，熱度更高，心率、血壓、呼吸變化更明顯，且癥狀嚴(yán)重程度與HFMD 病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，HA 患兒如出現(xiàn)食欲欠佳、腹瀉、嘔吐、肢體抖動、嗜睡等癥狀，不但容易發(fā)展為HFMD，同時其病情一般較重，多在短期內(nèi)發(fā)展為危重癥HFMD。

一些共同的臨床表現(xiàn)，如嗜睡、低齡、高血糖癥等，對重癥HFMD 與HA 的出現(xiàn)具有提示意義［14-15］。許多研究進(jìn)一步表明，早期出現(xiàn)的HA 對重癥HFMD 也有重要提示意義。Wang 等［16］對商丘市重癥與輕癥HFMD 各60 例進(jìn)行病例對照研究后發(fā)現(xiàn)，近一半的重癥病例早期出現(xiàn)咽峽部皰疹，而這一比例在輕癥HFMD 中僅為23.7%。Chang 等［17］將重癥HFMD 的臨床表現(xiàn)分為4 個階段，其中第一個階段就是手、足及口腔咽峽等部位的斑丘疹與皰疹，說明HA 在某些條件下即是HFMD 的始發(fā)表現(xiàn)，可以視為HFMD 首發(fā)癥狀。該分級已被大量文獻(xiàn)引用，并對治療重癥HFMD 有一定的指導(dǎo)意義，我國2011 年衛(wèi)生部組織的重癥EV71 感染臨床救治專家共識也參考了這一分期［18］。

除上述關(guān)聯(lián)以外，HA 與HFMD 均可對機(jī)體免疫功能造成影響。Lee 等［19］的研究發(fā)現(xiàn)HA 患兒日后發(fā)生變應(yīng)性鼻炎與異位性皮膚炎的幾率增大，巴西也曾報道一例伴發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的HFMD患者［20］。Wang 等［21］基于對中國臺灣地區(qū)1997～2013 年EV 感染病例的研究也提出，EV 感染會提高哮喘發(fā)病幾率。以上證據(jù)說明免疫因素在HA轉(zhuǎn)變?yōu)镠FMD 中可能具有重要作用，或為二者聯(lián)系的基礎(chǔ)。

盡管上述研究表明HA 與HFMD 密切相關(guān)，但尚不清楚二者之間是直接的因果關(guān)系還是相互促進(jìn)關(guān)系，今后需要更多干預(yù)性試驗來闡明HA 治療是否有利于預(yù)防HFMD。

4 防 治

患者與隱性感染者是HA 與HFMD 的主要傳染源，故流行期應(yīng)避免接觸已確診的患者。干凈的飲用水有助于降低EV71 感染風(fēng)險［22］；Huang等［23］對中國臺灣地區(qū)399 名EV71 感染患者的研究發(fā)現(xiàn)如果洗手后不經(jīng)常清洗水龍頭，嚴(yán)重EV71 感染的OR 值上升至2.63，提示經(jīng)常清洗水龍頭、保證飲用水的清潔是隔絕病毒傳播的重要預(yù)防措施。

目前對HA 與HFMD 尚無特效療法，缺乏特異性強且高效穩(wěn)定的抗病毒藥物，臨床以對癥治療為主。目前針對EV 感染的特異性抗病毒療法尚在研究當(dāng)中，Wang 等［24］的研究認(rèn)為EV71 疫苗可顯著降低EV71 感染患兒的死亡率，建議將其納入兒童基礎(chǔ)接種疫苗范圍。EV71/CVA16 聯(lián)合疫苗在臨床研究中也已取得進(jìn)展，研發(fā)中的疫苗包括以Vero 細(xì)胞和二倍體細(xì)胞為基質(zhì)的全病毒滅活疫苗、應(yīng)用重組表達(dá)系統(tǒng)等，臨床前動物模型均顯示對同源和異源Cox A16 毒株的保護(hù)作用［25］，有望改善HFMD 和HA 重癥病例比率及降低病死率。

5 小 結(jié)

綜上所述，HA 與HFMD 的感染病原譜高度重合并具有同源性，且EV71 導(dǎo)致的HA 更易進(jìn)展為重癥HFMD；二者的流行特征也相似，均好發(fā)于夏季與低齡人群，提示應(yīng)改變以往僅針對單一疾病或單一病原的監(jiān)測模式，在流行期將HA 納入HFMD 的監(jiān)測與防治，統(tǒng)籌防控，避免不同疾病的患者出現(xiàn)交叉感染。此外，有特定臨床表現(xiàn)的HA進(jìn)一步發(fā)展為HFMD 的可能性更大，在某些情況下HA 本身就是重癥HFMD 的危險因素或首發(fā)階段，故醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視對HA 臨床表現(xiàn)的觀察，盡早識別潛在的HFMD 患兒，防止其進(jìn)一步發(fā)展。