陳妙虹 陳璐 曾鍵 張國明 汪建濤

從2020年1月11日中國武漢市衛(wèi)生健康委員會首次公布2019年冠狀病毒疾病(coronavirus disease 2019，COVID-19)確診感染病例開始算起，至2020年3月17日24時為止，全球疫情累計179147人感染，死亡人數(shù)7437人，波及五大洲160個國家/地區(qū)[1]。 嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)已確認致病因子為COVID-19，引起人類嚴重急性呼吸道感染性傳染病[2]。 《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》指出，經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播是SARS-CoV-2主要的傳播途徑；在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下，存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能[3]。部分確診患者的糞便當中檢出了新冠病毒，可能存在糞口傳播的途徑[4]。 SARS-CoV-2是否能侵犯眼部、在眼部復制和表達并成為新的傳播途徑，還沒有明確的科學實驗證據(jù)。解剖學上，眼和呼吸系統(tǒng)之間的距離很近；且有文獻報道人類感染了呼吸道腸病毒后伴有眼部癥狀，呼吸道病毒尤其是近期爆發(fā)的新冠狀病毒與眼部疾病之間相關性、眼分泌物是否有傳染性等科學問題一直備受高度關注。本文旨在對目前在人類身上已發(fā)現(xiàn)的7種冠狀病毒與眼病的相關的研究報告和文獻做一梳理和綜述。

一、人類冠狀病毒的概況

20世紀60年代，冠狀病毒首次在人類身上發(fā)現(xiàn)。迄今為止有7個已知的人類冠狀病毒(human coronaviruses，HCoV)，它們屬于核糖病毒域、網(wǎng)巢病毒目、冠狀病毒科，但傳染性和致病性程度不一。嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合癥冠狀病毒(MERS-CoV)及本次疫情發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2這3種，可引起致命的呼吸系統(tǒng)疾病[5-7]。其余四種冠狀病毒為人類冠狀病毒229E(HCoV-229E)、人類冠狀病毒OC43(HCoV-OC43)、人類冠狀病毒NL63(HCoV-NL63)和人類冠狀病毒HKU1(HCoV-HKU1)，是人類感冒的常見病原體，通常不會造成嚴重疾病，只限于可能會在少數(shù)免疫力差的患者身上出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥[8-11]。

二、人類冠狀病毒感染后的眼部相關情況

部分人類冠狀病毒感染病例有出現(xiàn)眼部癥狀和/或眼部分泌物核酸檢測陽性。文獻報道部分呼吸道病毒有眼部趨向性，如腺病毒D型感染的眼部臨床癥狀為流行性角結膜炎，H7型流感病毒感染表現(xiàn)為結膜炎，其他一些呼吸系統(tǒng)病毒感染患者的淚液中發(fā)現(xiàn)存在病毒顆粒[12-25]。SARS流行期間， Chan等[16]對SARS的確診患者及疑似患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)2例患者出現(xiàn)眼部癥狀，表現(xiàn)為輕度自限性的結膜下出血。Tong等[17]在確診SARS患者發(fā)病早期的淚液沖洗樣本中檢測到病毒核酸陽性。Loon等[15]在疑似SARS病例的淚液樣本中，最后確診為SARS患者中8.3%淚液樣本呈核酸陽性。國外確診HCoV-NL63感染的病例中，1例7個月大嬰兒有支氣管炎和結膜炎表現(xiàn)的個案報道；另1個300例HCoV-NL63感染的住院兒童患者的回顧性研究中，結膜炎比例占17%[8，18]。但研究都未對HCoV-NL63感染出現(xiàn)的眼部癥狀的途徑等進一步解釋。近日，國內學者陳長征等[19]回顧性分析本次武漢67例確診或疑似COVID-19病例，僅有1例以結膜炎為首發(fā)癥狀的新冠肺炎患者，其結膜拭子病毒核酸為陰性；另4例疑似新冠肺炎病例的結膜拭子樣本均為陰性。該研究結果表明，新冠肺炎患者可有首發(fā)結膜炎癥狀，但不多見，而且患者結膜囊核酸陽性很低。作者認為進一步研究需補充淚液樣本結果及進行結膜囊直接接種觀察的動物實驗。

三、人類冠狀病毒感染眼病的可能機制

以下將從眼與呼吸系統(tǒng)之間的解剖關系、眼與呼吸系統(tǒng)的蛋白質細胞水平關聯(lián)的研究和動物模型實驗研究這三方面闡述冠狀病毒與相關眼病的可能關系及致病致病機制。

1.眼與呼吸系統(tǒng)之間的解剖關系 大部分眼淚液在結膜囊，通過淚小點、淚小管、淚囊匯集，到達作為眼與呼吸系統(tǒng)之間的連接通道的鼻淚管，然后再被排進鼻腔或著再吞咽進進入氣管、肺組織；少數(shù)眼淚液可被結膜、角膜或鞏膜吸收；淚液也有可能通過淚囊的內襯上皮吸收。鼻淚管上皮細胞的內層有微絨毛，使部分眼淚液成分得以分泌和再吸收[20]。由結膜、角膜、淚腺和淚液引流組成的眼粘膜免疫系統(tǒng)，與鼻淚管內、鼻腔相關淋巴組織的連接，進一步支持了眼和呼吸道組織之間的免疫相互依存，密切相關[21]。盡管淚膜中存在溶菌酶，仍然在呼吸道病毒感染者的淚液中發(fā)現(xiàn)了大量的病毒[22，23]。解剖學的因素使眼可作為病毒復制的潛在場所，又為轉移眼部的病毒到其他部位導致呼吸道感染提供可能的途徑。

2.眼與呼吸系統(tǒng)的蛋白質細胞水平關聯(lián)的研究 研究冠狀病毒相關的細胞受體的結構、功能和分布可能有助于評估人類冠狀病毒對眼組織趨向性。SARS-CoV、SARS-CoV-2的功能受體是血管緊張素轉化酶2(angiotensinconverting enzyme 2，ACE2)[24，25]。角膜、結膜組織中存在ACE2的表達，但表達量較心、肺組織少[26]。國內學者孫琰等[27]通過蛋白質水平的相關研究，結果表明SARS-CoV的功能蛋白S666蛋白能與結膜、角膜細胞相結合。再參考流感病毒感染眼部的機制：流感病毒感染是由其表面糖蛋白血凝素(hemagglutinin，HA)與宿主細胞表面上的糖鏈唾液酸受體 (sialic acid，SA)共同介導的。在人類中，α2-6唾液酸受體主要分布在鼻粘膜和氣管粘膜，而α2-3唾液酸受體在下呼吸道組織和眼部組織中表達更為豐富。人流感病毒對α2-6唾液酸受體有偏嗜性，在上呼吸道進行病毒復制。而腺病毒血清型37、腸病毒血清型70、禽流感病毒優(yōu)先結合α2-3唾液酸受體，使病毒復制在下呼吸道進行[28]。角膜上皮細胞和結膜上皮細胞分布著大量α2-3唾液酸受體，主導了腺病毒、腸病毒、禽流感這些病毒亞型的趨向性，這也可能解釋腺病毒D型臨床癥狀為流行性角結膜炎，流感病毒H7型則表現(xiàn)為結膜炎[12，13，29]。我們猜想呼吸道和眼部組織有該類受體的存在，使動物源性流感和人畜共患型流感可能有眼部表現(xiàn)的趨向。

3.人類冠狀病毒感染的動物模型 有報道在感染SARS的表現(xiàn)為輕度呼吸道疾病的雪貂模型中有結膜炎的癥狀[30]。與人類的SARS和HCoV-NL63感{Citation}染不同，非人類冠狀病毒在許多物種(包括小鼠、貓、大鼠和豬)眼內接種或口鼻接種后多可導致眼部疾病[31-33]。

四、小結

雖然眼部疾病不是人類冠狀病毒感染的常見表現(xiàn)，但眼部暴露可能會成為該病毒的一個有流行病學意義的進入人體途徑。進一步研究人類冠狀病毒在眼組織內的感染特性和眼部癥狀，將有助于更好地理解非呼吸道組織對這種病毒的包容性、趨向性和可能帶來的危險，更全面了解眼部癥狀的發(fā)展與呼吸系統(tǒng)疾病之間的關系，對疾病的預防和診治提供新思路。特別是當前導致新冠肺炎的SARS-COV2是否可經(jīng)眼淚液傳播？是否引起眼部組織疾病及其臨床意義？對進一步加深認識SARS-COV2傳播途徑及防控更有緊迫的現(xiàn)實意義。