王 軼，向奕蓉，李 忱，張 文，高志強(qiáng)

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1.耳鼻喉科； 2.風(fēng)濕免疫科； 3.中醫(yī)科， 北京 100730)

扁桃體炎反復(fù)發(fā)作既可引起扁桃體肥大、吞咽困難、呼吸困難、中耳炎、鼻竇炎等局部問題，還可引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、心肌炎、掌跖膿皰病、銀屑病等系統(tǒng)性疾病。扁桃體切除術(shù)是耳鼻喉科的常規(guī)手術(shù)，但是扁桃體切除術(shù)治療滑膜炎痤瘡膿皰病骨肥厚骨髓炎(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis, SAPHO)國(guó)內(nèi)外尚無大宗文獻(xiàn)報(bào)道。SAPHO主要引起骨-關(guān)節(jié)損傷和掌跖膿皰病(palmoplantar pustulosis, PPP)、嚴(yán)重痤瘡、銀屑病[1]。病因及發(fā)病機(jī)制不清，一般采用對(duì)癥治療，但是一些保守治療無效的難治性病例，骨痛、皮疹持續(xù)，生活無法自理。本文介紹SAPHO患者進(jìn)行扁桃體切除術(shù)后骨痛、皮疹改善情況。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月至2020年7月接受雙側(cè)扁桃體切除術(shù)的頑固性SAPHO患者的資料，包括人口學(xué)數(shù)據(jù)、手術(shù)前后皮疹、骨痛情況。SAPHO診斷采用1994年提出的SAPHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]: (1)多灶性骨髓炎，伴或不伴皮損; (2)急、慢性無菌性關(guān)節(jié)炎，伴膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡; (3)無菌性骨炎伴一種特征性的皮損。滿足 3 項(xiàng)中1項(xiàng)即可診斷為 SAPHO。

本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SAPHO診斷的掌跖膿皰病合并骨-關(guān)節(jié)炎患者，經(jīng)過非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕緩解病情藥物、抗生素、中藥、雙磷酸鹽，甚至TNF-α受體拮抗劑等保守治療，皮疹、骨痛仍然反復(fù)發(fā)作或持續(xù)存在，遂診斷為難治性SAPHO。這些患者中具有扁桃體炎反復(fù)發(fā)作史、或扁桃體周圍炎/膿腫史、或扁桃體炎發(fā)作時(shí)伴皮疹和/或骨痛加重史,或口臭、扁桃體結(jié)石、扁桃體肥大影響呼吸、睡眠，符合扁桃體切除術(shù)適應(yīng)證，進(jìn)行扁桃體切除術(shù)。術(shù)后停用術(shù)前治療SAPHO藥物。

1.2 研究方法

記錄術(shù)前、術(shù)后1、3、6、9、12、>12、>24、>48個(gè)月患者皮疹、骨痛情況。

骨痛采用視覺模擬量表(visual analog scale，VAS)評(píng)分：無痛為0分，最劇烈的疼痛為10分。根據(jù)VAS評(píng)分下降率判定骨痛療效。VAS評(píng)分下降率=(術(shù)前VAS評(píng)分-術(shù)后VAS評(píng)分)/術(shù)前VAS評(píng)分×100%。骨痛消失：VAS=0；骨痛顯著改善：VAS評(píng)分下降率≥80%；骨痛重于術(shù)前：VAS評(píng)分下降率<0。

依照掌跖膿皰病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù) (palmoplantar pustulosis area and severity index，PPPASI) 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]，記錄手術(shù)前后皮疹的PPPASI評(píng)分，紅斑(E)、膿皰(P)和鱗屑(D)依嚴(yán)重性評(píng)0～4分，皮損面積0～6分，PPPASI評(píng)分=(E+P+D)× 面積× 0.2(右掌)+(E+P+D)× 面積× 0.2(左掌)+(E+P+D)× 面積× 0.3(右跖)+(E+P+D)× 面積× 0.3(左跖)。 PPPASI 最低0分(無皮損)，最高72分(最嚴(yán)重皮損)。根據(jù)PPPASI評(píng)分改善率判定皮損療效。PPPASI評(píng)分改善率=(術(shù)前PPPASI評(píng)分-術(shù)后PPPASI評(píng)分)/術(shù)前PPPASI評(píng)分×100%。皮疹痊愈：PPPASI=0；皮損顯著改善：PPPASI評(píng)分下降率≥80%；皮疹加重：PPPASI評(píng)分下降率<0。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

本研究納入接受扁桃體切除術(shù)的難治性SAPHO(掌跖膿皰病合并骨關(guān)節(jié)病變)患者44例，包括男8例，女36例，男女性別比1∶4.5；手術(shù)平均年齡(37.3±9.6)歲(18～55歲)、發(fā)病平均年齡(32.8±9.3)歲(12～52歲)。SAPHO患者基本情況見表1。3例曾因懷疑下頜骨或髂骨腫物在外院進(jìn)行骨手術(shù)，病理和細(xì)菌培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤或細(xì)菌。全身骨掃描和掌跖膿皰病皮損見圖1。

表1 SAPHO患者基本情況Table 1 Clinical characteristics of the patients with SAPHO

A.bone scintigraphy showed typical uptake in bilateral sternoclavicular joints, clavicles, first ribs, left second rib, the 12th thoracic vertebrae, first and second lumbar vertebrae, left sacroiliac joint； A.high uptake of the anterior chest wall called “bull’s head sign” was exhibited; B.skin lesions in palms before tonsillectomy; C.skin lesions disappeared 9 months after tonsillectomy

扁桃體切除術(shù)后1、3、6、9、12、>12、>24、>48個(gè)月皮疹、骨痛消失率、顯效率(VAS、PPPASI評(píng)分下降率≥80%)見表2。術(shù)后1個(gè)月左右出現(xiàn)膿皰疹或骨痛重于術(shù)前者分別有8例(21%)和5例(13%)，之后皮疹、骨痛均逐漸減輕。術(shù)后骨痛消失率高于皮損消失率(圖2)。

表2 扁桃體切除術(shù)前、術(shù)后SAPHO患者皮疹、骨痛變化Table 2 Changes of skin lesions and bone pain post-tonsillectomy[n(%)]

圖2 扁桃體切除術(shù)后不同時(shí)間皮疹和骨痛消失率和改善率

3 討論

SAPHO系罕見病，發(fā)病率低于1/10 000[2]。1987年由Chamot等首次總結(jié)提出本病[1]。女性、 中青年

發(fā)病率較高[4]。本研究中男女比1∶4.5，平均發(fā)病年齡32.8歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

SAPHO主要累及骨-關(guān)節(jié)與皮膚。皮損主要包括PPP、嚴(yán)重痤瘡、尋常型銀屑病、毛囊閉鎖三聯(lián)征等[5-6]；骨-關(guān)節(jié)病變主要表現(xiàn)前胸壁、骨盆、脊柱、骶髂、下頜骨的腫痛。影像學(xué)表現(xiàn)慢性骨質(zhì)增生、骨硬化、骨溶解和骨炎。CT可顯示骨炎、骨質(zhì)增生，MRI可顯示骨髓水腫，反應(yīng)骨-關(guān)節(jié)病變的活動(dòng)性。99mTc-MDP 全身骨掃描可顯示受累區(qū)域異常放射性濃聚，前胸壁受累時(shí)可呈典型的“牛頭征”(圖1)。骨掃描能夠顯示無癥狀的骨骼病變，對(duì)本病的敏感性優(yōu)于CT和MRI[7]。因患者年齡和病程不同、臨床表現(xiàn)的多樣性、皮損和骨病的出現(xiàn)可間隔數(shù)年以及本病的罕見性等因素使得SAPHO容易誤診、漏診[5]。本研究中的病例誤診漏診率100%，平均歷經(jīng)5年始獲確診，有些被誤診為骨腫瘤進(jìn)行手術(shù)。本病發(fā)作期炎性指標(biāo)CRP、ESR可正常或僅輕度升高，與影像學(xué)的表現(xiàn)不一致[5，7]。尚未發(fā)現(xiàn)特異性的生物學(xué)標(biāo)志物，本研究患者免疫學(xué)檢查均陰性。

SAPHO病因與發(fā)病機(jī)制不清，有遺傳、感染、免疫功能障礙、免疫缺陷或自身炎癥等假說。因本病有家族聚集發(fā)病的報(bào)道，由此認(rèn)為本病可能具有遺傳易感性。有學(xué)者在患者受累的前胸壁、脊柱、骶髂關(guān)節(jié)等處分離出痤瘡丙酸桿菌，提出痤瘡丙酸桿菌或其他某種病原體感染在具有遺傳易感性的個(gè)體誘發(fā)了反應(yīng)性骨炎的假說[8]。但大多數(shù)患者受累的皮膚、骨組織細(xì)菌培養(yǎng)陰性，抗生素僅對(duì)一部分患者有效，抗生素停藥后疾病復(fù)發(fā)，因此其他學(xué)者認(rèn)為不能將SAPHO歸因?yàn)轲畀彵釛U菌感染性疾病[9]。本研究中3例患者受累骨細(xì)菌培養(yǎng)均陰性，不支持細(xì)菌感染引起骨炎的假說。也有學(xué)者提出本病為皮膚的病原微生物與正常骨-關(guān)節(jié)分子結(jié)構(gòu)相似而發(fā)生的自身免疫反應(yīng)性疾病[10]，有研究者在單中心隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)ANA和抗SSA陽性率分別為15.5%和2.3%，未發(fā)現(xiàn)anti-dsDNA、ANCA 或RF陽性[11]。而其他學(xué)者未在SAPHO患者檢測(cè)到自身抗體[12]，本研究的患者ANA、ANCA、抗SSA、抗SSB抗體、HLA-B27、RF均陰性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。目前更傾向于SAPHO是一種免疫反應(yīng)缺陷、病原體清除缺陷或者與免疫反應(yīng)相關(guān)的自身炎性反應(yīng)疾病[13]。SAPHO患者外周血Th17 細(xì)胞增多[14]，細(xì)胞因子如IL-17、IL-8和TNF-α升高[15]，本研究發(fā)現(xiàn)TNF-α升高5例(11.4%)，支持炎性反應(yīng)的假說。

迄今尚無SAPHO治療指南，仍為經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥治療。非甾體類抗炎藥作為一線止痛藥，有時(shí)效果不理想。糖皮質(zhì)激素、抗生素、免疫抑制劑、雙磷酸鹽等為二線用藥。激素多短期使用，長(zhǎng)期使用會(huì)有不良反應(yīng)，減停后皮疹和骨痛常復(fù)發(fā)。針對(duì)痤瘡丙酸桿菌感染可以使用抗生素如強(qiáng)力霉素，但是抗生素僅對(duì)少部分患者有效，藥物減停后病情復(fù)發(fā)。雙磷酸鹽可抑制破骨細(xì)胞活性，抑制骨質(zhì)吸收，對(duì)于緩解骨炎、骨痛效果較好，對(duì)皮損無效。免疫抑制劑甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、環(huán)孢素A、來氟米特、環(huán)磷酰胺、沙利度胺等有一定的療效。對(duì)于一、二線常規(guī)藥物治療失敗時(shí)，TNF-α受體拮抗劑作為三線藥，對(duì)皮損、骨-關(guān)節(jié)病變多能迅速緩解癥狀，并且長(zhǎng)期應(yīng)用能改善骨損害[16]，但在部分患者有引起皮疹加重和感染的風(fēng)險(xiǎn)[17]。即使經(jīng)過一、二、三線藥物治療后，仍有一些骨痛、皮疹難以控制的頑固難治性的病例，亟待尋求其他治療方法。本研究正是納入符合手術(shù)適應(yīng)證的難治性病例進(jìn)行了扁桃體切除術(shù)，術(shù)后患者皮疹和骨痛緩解率高。停止全部治療SAPHO藥物的情況下，術(shù)后1個(gè)月時(shí)1/10患者的皮疹消失、約1/4患者骨痛消失；術(shù)后12個(gè)月皮疹、骨痛消失率分別約為60%和80%。隨診>2年的3例患者，皮疹、骨痛消失率100%。雖然長(zhǎng)期隨訪病例尚少，高治愈率有待進(jìn)一步驗(yàn)證，但是隨訪1年的效果已非?？捎^。筆者認(rèn)為扁桃體切除術(shù)可作為治療SAPHO的候選方法之一。

眾所周知掌跖膿皰病、銀屑病均為扁桃體相關(guān)疾病，二者在上呼吸道感染尤其扁桃體炎發(fā)作時(shí)加重，扁桃體切除術(shù)是治療掌跖膿皰病、銀屑病的有效方法[18-20]。本研究發(fā)現(xiàn)扁桃體切除術(shù)后SAPHO患者皮疹、骨痛改善明顯，甚至完全消失，一些患者術(shù)前有扁桃體炎誘發(fā)骨痛或皮損加重史，因此推測(cè)：1)SAPHO的發(fā)病與扁桃體炎存在聯(lián)系，SAPHO屬于扁桃體相關(guān)疾?。?)SAPHO可能有類似掌跖膿皰病和銀屑病的致病途徑，由扁桃體炎引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)損傷骨-關(guān)節(jié)和皮膚，掌跖膿皰病、銀屑病、SAPHO可能是累及不同部位的炎性反應(yīng)性皮膚病譜系；3)扁桃體切除術(shù)可能成為治療SAPHO的方法。

此外，本課題組發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)皮損(21%)、骨痛(13%)加重，可能是術(shù)中牽拉扁桃體，造成激活的淋巴細(xì)胞進(jìn)入外周血循環(huán)，游走到靶器官使損傷加重，術(shù)后機(jī)體抵抗力減弱，加重了靶器官病變。幸運(yùn)的是這些患者隨后皮疹、骨痛逐漸減輕。為探究SAPHO的發(fā)病機(jī)制，本課題組正在做進(jìn)一步的病原學(xué)和免疫學(xué)探索，期待未來能對(duì)該疾病的發(fā)病機(jī)制研究有所突破。

本研究的局限性在于以骨痛改善為主觀指標(biāo)。MRI可發(fā)現(xiàn)骨髓水腫，反映骨病變的活動(dòng)性，本課題組正在進(jìn)行MRI隨診，尋找骨痛改善的客觀證據(jù)。

綜上所述，扁桃體切除術(shù)可明顯改善SAPHO患者的骨痛和皮損，為SAPHO的治療提供了新方法。扁桃體炎可能與SAPHO發(fā)病相關(guān)，為尋找致病機(jī)制提供新思路。