張嘯 王上增 張銀剛 張英杰 李云朋 許大勇

1河南中醫(yī)藥大學(xué)（鄭州450003）；2河南省中醫(yī)院（鄭州450002）；3西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西安710061）

股骨頭缺血性壞死（osteonecrosis of the femoralhead，ONFH）由多種因素引發(fā)。契合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、階梯化治療的“保髖”理念，推遲全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)時(shí)間進(jìn)而降低二次手術(shù)翻修，無論是對患者自身還是對醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)資源意義重大。研究發(fā)現(xiàn)，基于β?磷酸鈣作為一種生物活性陶瓷材料特有的生物特性，將其應(yīng)用于早期ONFH的微創(chuàng)修復(fù)成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、階梯治療原則的有效選擇，而富血小板血漿（platelet?rich plasma，PRP）這一新產(chǎn)物在臨床領(lǐng)域應(yīng)用方興未艾，具有加速病變骨再生修復(fù)的作用［1］，根據(jù)治療關(guān)節(jié)疾病的大數(shù)據(jù)薈萃分析，至少短期內(nèi)其對機(jī)體病變組織的修復(fù)作用或輔助加速修復(fù)作用是值得肯定的，能夠顯著改善病變關(guān)節(jié)活動及疼痛等癥狀［2-3］，筆者［4］前期將PRP應(yīng)用于脛骨高位楔形開放截骨術(shù)中證實(shí)其對病變骨組織的友好修復(fù)作用是存在的，基于β?磷酸鈣（陶瓷棒）特殊力學(xué)、生物特性、PRP在損傷病變骨組織中的修復(fù)作用及微創(chuàng)保髖術(shù)延緩?fù)七t全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip replacement，THR）的重要意義，筆者團(tuán)隊(duì)遂進(jìn)行了微創(chuàng)壞死骨刮除并磷酸鈣混合PRP置入重建股骨頭治療早期ONFH的臨床觀察研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料將河南省中醫(yī)院關(guān)節(jié)外科自2016年6月至2018年1月收治的ARCO分期屬于Ⅰ期、Ⅱ期ONFH患者108例（髖），隨機(jī)分為聯(lián)合組與對照組，聯(lián)合組52例（髖），Ⅰ期、Ⅱ期分別有29髖、23髖；年齡26～56歲，平均（41.3±4.7）歲；男48例，女4例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 治療前兩組常規(guī)資料比較Tab.1 Comparison of routine data between two groups preoperative ±s

表1 治療前兩組常規(guī)資料比較Tab.1 Comparison of routine data between two groups preoperative ±s

性別（例）男 女ARCO 分期（例）Ⅰ期Ⅱ期BMI（kg/m2）年齡（歲）VAS（分）Harris（分）聯(lián)合組（n=52）48 4 29 23 25.4±3.8 41.3±4.7 6.2±1.1 59.2±4.8對照組（n=56）t/χ2值49 7 32 24 24.8±3.3 43.1±5.2 5.9±1.4 60.7±5.2 0.79 0.02 0.88 1.88 1.23 1.55 P 值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）影像學(xué)滿足ARCO分期屬于Ⅰ期、Ⅱ期；（2）伴有髖部疼痛、活動受限，保守治療3個(gè)月無效；（3）自愿接受上述方案、患者及家屬簽署知情同意證明；（4）河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院）倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）伴有患側(cè)髖關(guān)節(jié)脫位、半脫位及發(fā)育不良者；（2）髖關(guān)節(jié)肌力、肌張力異常者；（3）伴有明顯內(nèi)科疾病不能耐受手術(shù)者；（4）存在凝血功能明顯障礙者（PRP抽取自身靜脈血）。

1.4 觀測指標(biāo)術(shù)前及術(shù)后3、6、12、24個(gè)月四個(gè)時(shí)間位點(diǎn)進(jìn)行VAS、Harris評分對比；24個(gè)月隨訪期不同時(shí)間位點(diǎn)進(jìn)行β?磷酸鈣（顆粒、柱狀陶瓷棒）置入后礦化數(shù)量及實(shí)際修復(fù)狀態(tài)影像學(xué)觀測對比，并明確股骨頭病變有無進(jìn)一步加重或塌陷發(fā)生。

1.5 方法

1.5.1 PRP 制備按照兩步離心法［5］萃取制備，將抽取自身靜脈血15 mL置于含有5 mL枸櫞酸鈉抗凝劑的專用離心管，搖勻放入離心機(jī)并配置平衡；根據(jù)離心機(jī)（安信醫(yī)用離心機(jī)，型號AXTD530，安信醫(yī)用儀器有限公司）參數(shù)，首次離心次采用1 600 r/min進(jìn)行離心10 min，首次離心完畢，共分上中下3層，以專用離心注射器抽取上、中兩層至中、下交界面下方3 mm處（共約10 mL）以備二次離心，剩余棄用。二次離心3 500 r/min進(jìn)行10 min的2次離心，完畢后又分上下兩層，將上層約3/4的（7.5 mL）以專用長頭注射器抽取并棄用，剩余1/4（約2.5 mL）即為所需PRP。

1.5.2 手術(shù)方法（聯(lián)合組）全麻或腰硬聯(lián)合麻醉下，仰臥位，患側(cè)臀部略墊高，完成常規(guī)消毒鋪巾，大轉(zhuǎn)子下縱行切口約5 cm，按照術(shù)前影像學(xué)資料確定的壞死區(qū)象限，在C臂透視下以導(dǎo)針鉆入并透過壞死區(qū)域直至約到股骨頭皮質(zhì)下0.5 cm，空心鉆擴(kuò)孔并保留鉆孔過程中的正常松質(zhì)骨和骨泥，刮匙刮除壞死骨，生理鹽水反復(fù)沖洗骨道；將制備完成的PRP與保留的松質(zhì)骨、骨泥及β?磷酸鈣顆粒充分混勻浸潤β?磷酸鈣柱狀陶瓷棒，以專用空心套管將混合物經(jīng)鉆孔骨道送入壞死區(qū)，并打壓夯實(shí)；隨后專用空心套筒輔助下置入β?磷酸鈣柱狀陶瓷棒；逐層縫合切口，無菌敷料貼敷。術(shù)后預(yù)防性抗感染用藥3 d；術(shù)后第1天起指導(dǎo)患者康復(fù)鍛煉，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)患肢嚴(yán)禁負(fù)重，術(shù)后3個(gè)月視隨訪時(shí)成骨情況部分負(fù)重，術(shù)后6個(gè)月視情況完全負(fù)重。對照組除無PRP參與，余同聯(lián)合組步驟。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布，不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行重復(fù)方差測量，組間同一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)不滿足正態(tài)分布，則進(jìn)行非參數(shù)配對樣本檢驗(yàn)，組間同一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行非參數(shù)獨(dú)立樣本檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后療效指標(biāo)（評分）對比據(jù)隨訪，兩組組內(nèi)比較，VAS整體呈現(xiàn)降低趨勢、Harris整體呈現(xiàn)升高趨勢；VAS、Harris的時(shí)間?組別交互效應(yīng)提示不同方案之間動態(tài)變化非同步，聯(lián)合組優(yōu)于對照組；VAS、Harris的組別效應(yīng)提示排除時(shí)間動態(tài)因素，兩種方案本身整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組優(yōu)于對照組。見表2。

表2 術(shù)后不同時(shí)間位點(diǎn)VAS、Harris 評分對比Tab.2 Comparison of VAS、Harris scores at different time points postoperativ ±s

表2 術(shù)后不同時(shí)間位點(diǎn)VAS、Harris 評分對比Tab.2 Comparison of VAS、Harris scores at different time points postoperativ ±s

VAS（分）術(shù)前術(shù)后3 個(gè)月術(shù)后6 個(gè)月術(shù)后12 個(gè)月術(shù)后24 個(gè)月Harris（分）術(shù)前術(shù)后3 個(gè)月術(shù)后6 個(gè)月術(shù)后12 個(gè)月術(shù)后24 個(gè)月聯(lián)合組（n=52）6.2±1.1 5.1±1.3 4.4±1.2 3.0±1.1 1.3±0.7 59.2±4.8 63.3±7.7 74.6±6.2 81.1±5.4 86.3±4.6對照組（n=56）5.9±1.4 5.6±1.2 5.2±1.5 4.1±1.3 2.2±0.9 60.7±5.2 61.8±7.1 68.7±7.8 77.6±6.3 84.2±5.3 F值30.12 17.88 P值＜0.01＜0.01

2.2 置入物礦化（整體療效）對比術(shù)后不同時(shí)間位點(diǎn)兩組置入物礦化進(jìn)程存在差異，24個(gè)月隨訪期不同時(shí)間位點(diǎn)聯(lián)合組礦化數(shù)量均優(yōu)于對照組（P ＜0.05）；同時(shí)聯(lián)合組隨時(shí)間礦化數(shù)量增加呈現(xiàn)更加穩(wěn)態(tài)，而對照組變化穩(wěn)態(tài)性略顯不足，尤其自12月開始，增加礦化數(shù)量變化略顯跳躍性。見表3。

2.3 隨訪在預(yù)后影像學(xué)檢查回訪中，兩組患者伴隨時(shí)間推進(jìn)、伴隨置入物與骨道周圍宿主骨的礦化融合修復(fù)，自身疼痛感逐漸降低并最終無生活工作影響，而肢體功能得到恢復(fù)，隨訪期，100例患者置入物與骨道宿主骨融合良好，在嚴(yán)格康復(fù)鍛煉指導(dǎo)下，未出現(xiàn)斷裂。但隨訪發(fā)現(xiàn)存在8例欠佳病例，聯(lián)合組3例未能礦化（因出現(xiàn)β?磷酸鈣柱狀陶瓷棒置入物斷裂）；對照組5例置入物未斷裂但未見置入物與周圍宿主骨礦化融合修復(fù)，其中3例患者對整體功能恢復(fù)尚可接受，2例患者具有更高生活質(zhì)量期望，轉(zhuǎn)行THR終極手術(shù)。

表3 不同時(shí)間位點(diǎn)置入物礦化數(shù)Tab.3 Comparison of mineralization number of implantable materials at different time sites 例

2.4 典型病例患者男性，酒精性雙側(cè)股骨頭壞死，筆者團(tuán)隊(duì)評估認(rèn)為，術(shù)前患者左側(cè)壞死超出微創(chuàng)保髖（壞死骨刮除磷酸鈣置入保髖），右側(cè)具有微創(chuàng)保髖價(jià)值及可能性，遂告知患者及家屬預(yù)期可能存在的非同質(zhì)化治療方案，患者右側(cè)接受保髖治療；2年后，患者右側(cè)恢復(fù)良好，保髖成功，針對左側(cè)壞死，進(jìn)行THR終極手術(shù)。見圖1?3。

3 討論

對于早期甚或中期（Ⅱb）青壯年患者，THR有悖精準(zhǔn)階梯化治療原則［6］。β?磷酸鈣作為一種新型生物活性陶瓷材料，主要化學(xué)成分是接近正常骨組織的磷酸鈣，具備骨誘導(dǎo)和成骨屬性，可促進(jìn)新骨礦化［7］。基于其特有的力學(xué)特性及近似于人體骨組織生物特性（良好的生物相容性、生物活性以及生物降解性），是理想的人體骨組織修復(fù)和替代材料［8-9］。筆者將其應(yīng)用至ONFH的微創(chuàng)修復(fù)治療中，壞死骨的刮除并以生物材料β?磷酸鈣顆粒進(jìn)行了壞死區(qū)填充，相當(dāng)于重塑股骨頭圓形輪廓，短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)機(jī)體自身具有活性的成骨細(xì)胞分化；而生物β?磷酸鈣柱狀陶瓷棒自身具備良好的微孔結(jié)構(gòu)可以與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相容，一則利于微血管新生爬行進(jìn)而促進(jìn)壞死區(qū)的供血重建以保證壞死區(qū)的修復(fù)；二則，不改變頸干角條件下，β?磷酸鈣柱狀陶瓷棒的置入在力學(xué)上起到結(jié)構(gòu)性承重支撐而防止或延緩了塌陷。

圖1 術(shù)前圖Fig.1 Figure of preoperative

圖2 手術(shù)過程Fig.2 Surgical procedure

圖3 術(shù)后隨訪Fig.3 Follow?up postoperative

本臨床研究涉及的PRP這一新產(chǎn)物具有加速骨再生修復(fù)的能力，對骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的增殖與分化有正性的促進(jìn)作用，對于軟骨損傷、骨折延遲愈合或不愈合等骨科疾病優(yōu)勢作用顯著［10-12］。同時(shí)，以其治療關(guān)節(jié)疾病亦有大數(shù)據(jù)薈萃分析，至少短期內(nèi)其對機(jī)體病變組織的修復(fù)作用或輔助加速修復(fù)作用是值得肯定的，能夠改善病變關(guān)節(jié)活動及疼痛等癥狀，更有助于提升患者快速恢復(fù)的期望度［13-15］，這與筆者所得結(jié)果趨于一致。由表2可知，術(shù)后聯(lián)合組VAS整體優(yōu)于對照組（P ＜0.05），Harris亦整體優(yōu)于對照組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F ＜0.05），提示排除時(shí)間因素可能存在的干擾，聯(lián)合組方案自身優(yōu)于對照組；隨時(shí)間變化，兩組在不同時(shí)間點(diǎn)組內(nèi)縱向VAS及Harris均整體動態(tài)走好，即隨時(shí)間動態(tài)變化兩組方案獲得的結(jié)果滿意度是正向遞增的；聯(lián)合組在PRP干預(yù)下，相當(dāng)于具備了修復(fù)因子持續(xù)釋放的儲蓄池，在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)發(fā)揮修復(fù)友好作用，致聯(lián)合組動態(tài)走好趨勢亦優(yōu)于對照組。在排除共性方案下，聯(lián)合組優(yōu)勢則由混合的PRP貢獻(xiàn)，即PRP發(fā)揮了友好作用，加速了生物材料β?磷酸鈣（顆粒、柱狀陶瓷棒）置入后的整體修復(fù)。術(shù)后生物材料β?磷酸鈣礦化度與礦化率而言，相同時(shí)間位點(diǎn)聯(lián)合組礦化基數(shù)與礦化比是優(yōu)于對照組的（表3），這也許是基礎(chǔ)研究表明的PRP富含的生長修復(fù)因子逐級放大效應(yīng)發(fā)揮了友好作用，促進(jìn)了微循環(huán)新生血管生長爬行穿過、誘導(dǎo)了成骨細(xì)胞向生物材料β?磷酸鈣微孔結(jié)構(gòu)增殖生長，進(jìn)而呈現(xiàn)局部新生骨礦化、置入物礦化所帶來的骨密度增高修復(fù)表現(xiàn)［16-18］。在本次臨床觀察研究中，預(yù)后隨訪得知3例出現(xiàn)磷酸鈣柱狀陶瓷棒斷裂，不排除置入陶瓷棒過程中敲打擠壓力偏重和頸干角匹配偏差，改變和超出了磷酸鈣陶瓷棒彈性模量，同時(shí)與患者術(shù)后反饋并由此獲得專業(yè)可負(fù)重時(shí)間指導(dǎo)密切相關(guān)；另有5例未見斷裂患者，隨訪發(fā)現(xiàn)，陶瓷棒與鉆孔容納骨道間隙略顯寬松，架空了股骨頭正常骨組織細(xì)胞向磷酸鈣陶瓷棒微孔結(jié)構(gòu)生長爬行的橋梁進(jìn)而限制了磷酸鈣陶瓷棒與宿主骨的有效融合及礦化。以上因素求術(shù)者及團(tuán)隊(duì)更輕柔謹(jǐn)慎的手術(shù)操作，避免人為暴力造成置入物斷裂，保證磷酸鈣與自身宿主骨相容的生物特性，同時(shí)保證磷酸鈣柱狀陶瓷棒完整性進(jìn)而保證其具備的彈性模量生物力學(xué)支撐特性；除此之外，筆者認(rèn)為進(jìn)行隧道制作術(shù)中及時(shí)進(jìn)行透視觀察骨隧道與原股骨頸干角匹配關(guān)系是十分有必要的，最佳符合原頸干角的骨隧道為磷酸鈣柱狀陶瓷棒力學(xué)特性提供了最大保證。

微創(chuàng)保髖在ONFH的精準(zhǔn)階梯治療中是重要一環(huán)，生物材料β?磷酸鈣在系列微創(chuàng)保髖術(shù)中逐漸成為一種新趨勢，其避免或推遲延緩青壯年ONFH患者行THR的時(shí)間進(jìn)而降低二次手術(shù)翻修幾率是可以實(shí)現(xiàn)的。而PRP富含的修復(fù)成分在體內(nèi)募集并逐級放大，承擔(dān)著高度生物活性儲蓄池的角色，持續(xù)緩慢地釋放活性修復(fù)因子，加速骨壞死缺損區(qū)的間充質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)新生骨組織形成作用基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)［19］。筆者前期將其應(yīng)用于脛骨高位楔形開放截骨術(shù)中亦觀察到其對于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)作用的客觀性［4］，下一步研究暫需要進(jìn)行不同濃度PRP匹配，進(jìn)而探討PRP濃度差異是否對聯(lián)合方案的效果有影響。