戴聰 胡龍龍 鄒凱 阮月華 楊慧 黎雨民 郭方君 葉賽 陳洋 唐良 吳延慶 吳清華 程曉曙 楊人強

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管科（南昌330006）

流行病學(xué)資料估算，我國心力衰竭患者約450萬［1］。近年來，基于指南的標(biāo)準(zhǔn)治療提高了心衰患者生存率，但住院患者的病死率仍高于4.1%［2］。通過大量臨床研究證實沙庫巴曲纈沙坦（2017年新上市的抗心衰藥物，簡稱諾欣妥）可減少心衰患者住院及死亡風(fēng)險［3-6］。SAVARESE等［7］研究結(jié)果證實，心衰患者服用靶劑量（400 mg/d）的諾欣妥，與服用靶劑量的ACEI比較，能進一步降低患者20%心血管事件發(fā)生率，并從各方面改善健康相關(guān)生存質(zhì)量。然而筆者前期研究表明，諾欣妥真實使用平均劑量僅為136.18 mg/d，僅僅接近靶劑量的一半［8］。據(jù)相關(guān)文獻，即使在發(fā)達的美國，也僅有接近3%的心衰患者才能獲得真正靶劑量的諾欣妥治療［9］。在真實世界中服用低于靶劑量諾欣妥的多數(shù)心衰患者，除了價格問題，是否還存在其他原因?qū)е轮委煵贿_標(biāo)；與使用靶劑量的ACEI比較，是否具有相同的治療效果，目前尚未有相關(guān)臨床研究證實。本研究為回顧性隊列研究，基于真實世界中射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF）患者服用常用劑量的諾欣妥，與靶劑量的ACEI治療效果對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月1日至2018年12月31日期間在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院進行治療的擴張型心肌病心衰患者作為研究對象。根據(jù)用藥方案不同，分為觀察組（使用諾欣妥）和對照組（未用諾欣妥）。觀察組（111例）中，男91例，女20例；年齡21 ～86歲，平均（58.96 ± 17.08）歲。對照組（112例）中，男88例，女25例；年齡23～86歲，平均（62.72±14.56）歲?；€特征見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國內(nèi)擴張型心肌病指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；（2）符合HFrEF（射血分?jǐn)?shù)＜40%）患者，且心功能等級（紐約心臟病協(xié)會分級）＞1級；（3）患者滿足18周歲以上，具有良好的溝通能力和依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在諾欣妥禁忌證患者；（2）既往有惡性腫瘤病史；（3）妊娠及哺乳患者。

1.3 治療方法觀察組首先給予擴張型心肌病心衰患者常規(guī)治療（ACEI+醛固酮受體拮抗劑+β受體阻滯劑+利尿劑），再停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑36 h，改用諾欣妥（50 mg/次，2次/d）口服，依據(jù)患者血壓等實際情況，增加或減少初始劑量。對照組給予擴張型心肌病心衰患者常規(guī)治療，當(dāng)ACEI引起血管性水腫等嚴(yán)重不良反應(yīng)，則改用ARB類藥物。ACEI從小劑量開始服用，前期每兩周調(diào)整一次劑量，直至達到最佳劑量并維持，整個過程需個體化；諾欣妥和ARB類藥物調(diào)整方式與ACEI類似。兩組患者連續(xù)治療18個月，并定期至醫(yī)院隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)觀察我院真實世界HFrEF患者住院天數(shù)及次數(shù)、諾欣妥和ACEI/ARB使用劑量情況、臨床有效性、各項實驗室指標(biāo)變化及不良事件發(fā)生情況。臨床有效性根據(jù)患者治療前后的臨床癥狀（胸悶、氣促、水腫等心衰癥狀）及心功能改善情況分為顯效、有效和無效。顯效：患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且心功能改善2級；有效：患者臨床癥狀較前好轉(zhuǎn)，且心功能改善=1級；無效：患者臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重，且心功能改善＜1級。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。各項實驗室指標(biāo)包括一般情況（收縮壓），心臟結(jié)構(gòu)［左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心射心分?jǐn)?shù)（LVEF）］，心臟功能［明尼蘇達生活量表（MLHFQ）評分）、6 min步行試驗（6MWT）］及BNP。MLHFQ評分是通過問卷調(diào)查的形式對心衰患者生存質(zhì)量進行評估，得分越高代表生存質(zhì)量越差［11］。不良事件分為不良反應(yīng)（與低血壓、干咳以及其他事件有關(guān)）和嚴(yán)重復(fù)合事件（與血管性水腫、惡性心律失常、猝死和其他事件有關(guān)）。

表1 兩組患者一般資料Tab.1 General information of patients in both groups例（%）

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料表示為例（%），組間比較采用χ2檢驗；計量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較采用t檢驗，以P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪時間及住院情況對照組隨訪時間為296 ～744 d，中位隨訪時間為562 d；觀察組隨訪時間為253 ～706 d，中位隨訪時間為504 d。對照組的住院次數(shù)及時間都高于觀察組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的住院情況比較Tab.2 Comparison of hospital admissions between the two groups ±s

表2 兩組患者的住院情況比較Tab.2 Comparison of hospital admissions between the two groups ±s

項目住院次數(shù)（次）住院時間（d）觀察組1.91±1.26 17.76±16.30對照組2.43±1.93 23.49±23.38 t 值-2.373-2.123 P 值0.018 0.035

2.2 藥物使用情況及臨床有效率在真實世界心衰患者治療中，諾欣妥平均使用劑量為138.96 mg，使用劑量范圍為25 ～400 mg/d，2例達到靶劑量（400 mg/d），靶劑量率為1.8%。ACEI/ARB共有53例（依那普利及貝那普利分別為38例、15例）達到靶劑量，靶劑量率為47.3%。見表3。觀察組的總有效率高于對照組（P ＜0.05）。觀察組心功能改善共77例（3級1例，2級24例，1級52例）；對照組心功能改善共67例（3級1例，2級5例，1級61例）。見表4。

表3 諾欣妥及ACEI/ARB 的使用劑量情況Tab.3 The actual dosage of Sacubitril?Valsartan and ACEI/ARB

2.3 各項實驗室指標(biāo)變化觀察組治療后MLHFQ評分及BNP均低于對照組，收縮壓下降幅度、6MWT均高于對照組（P ＜0.05）。兩組治療后的LVEDD較治療前均下降，LVEF較治療前均增加（P ＜0.05）。見表5。

表4 兩組臨床有效率情況Tab.4 Clinical efficiency of the two groups 例（%）

表5 兩組各實驗室指標(biāo)比較Tab.5 The indexes of the two groups were compared ±s

表5 兩組各實驗室指標(biāo)比較Tab.5 The indexes of the two groups were compared ±s

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05

項目血壓收縮壓（mmHg）治療前治療后心臟結(jié)構(gòu)LVEF（%）治療前治療后LVEDD（mm）治療前治療后心臟功能6MWT（m）治療前治療后MLHFQ評分治療前治療后BNP治療前治療后觀察組（n=111）117.75±17.33 109.85±19.21*32.89±9.49 38.25±12.03*63.69±10.42 61.80±10.87*292.41±85.74 398.00±97.69*59.31±15.78 36.31±21.13*1 401.92±1 208.65 357.40±222.95*對照組（n=112）119.19±19.94 118.11±19.05 36.37±10.89 41.61±10.64*62.49±8.40 59.94±9.56*288.95±114.28 357.18±77.08*60.51±15.80 45.38±16.21*1 362.28±1 325.76 516.95±300.63*t值-5.75-3.224-1.811-1.601 0.658 0.937 0.151 2.049-0.336-2.128 0.158-3.044 P值0.566 0.001 0.073 0.112 0.512 0.351 0.880 0.044 0.738 0.037 0.875 0.003

2.4 患者隨訪期間的不良事件情況觀察組隨訪期間，患者出現(xiàn)不良事件共7例（不良反應(yīng)5例和嚴(yán)重復(fù)合終點事件2例）。不良反應(yīng)5例都為低血壓，患者經(jīng)減量劑量后均明顯緩解。嚴(yán)重復(fù)合終點事件2例均為死亡（均死于急性左心衰），病死率為1.80%。對照組隨訪期間，患者出現(xiàn)不良事件共18例（不良反應(yīng)11例和嚴(yán)重復(fù)合終點事件7例）。不良反應(yīng)11例為干咳，患者經(jīng)調(diào)整為ARB治療后均明顯緩解。嚴(yán)重復(fù)合終點事件7例均為死亡（4例死于急性左心衰，1例死于心源性猝死，2例死于惡性心律失常），病死率為6.25%。觀察組隨訪期間的嚴(yán)重復(fù)合終點事件發(fā)生較對照組少（RR=0.288；95%CI：0.056 ～1.355；P=0.178）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示在真實世界中HFrEF患者使用諾欣妥的平均劑量不足目標(biāo)劑量的一半，為138.96 mg，且僅僅1.8%患者達到靶劑量。這遠低于ACEI達到靶劑量的47.3%。通過結(jié)合研究結(jié)果及隨訪情況并分析得出［8］，諾欣妥對血壓影響較大［12］，致使劑量無法更大程度地增加，這是真實世界服用諾欣妥劑量偏低的最主要原因。因此，本研究新穎之處是首次對HFrEF患者進行常用劑量諾欣妥與靶劑量ACEI的對比治療，諾欣妥在劑量更小的情況下，在抑制心室重構(gòu)及改善生活質(zhì)量方面不遜于靶劑量ACEI。在18個月隨訪期間，觀察組的MLHFQ評分、BNP下降幅度、6MWT增加幅度和臨床有效率均高于對照組，住院次數(shù)及時間均低于對照組（P ＜0.05），說明對于改善心衰患者的臨床癥狀而言，常用劑量的諾欣妥的效果要優(yōu)于ACEI。

諾欣妥是心血管領(lǐng)域新研發(fā)的一種新型抗心衰藥物，口服后迅速分解為腦啡肽酶抑制劑和纈沙坦，前者通過減少利鈉肽系統(tǒng)降解從而升高利鈉肽及其他內(nèi)源性血管活性肽的水平［13-14］。DESAI等［17］研究證明諾欣妥優(yōu)于ACEI，可進一步降低心衰患者住院率及心血管死亡風(fēng)險。因此，目前國內(nèi)及歐美心衰權(quán)威指南已將諾欣妥作為Ⅰ類推薦治療藥物［13，15］。VELAZQUEZ等［16］研究進一步證實：在住院期間，使用諾欣妥治療的急性失代償性心衰穩(wěn)定HFrEF患者較使用ACEI的患者有更好的安全性和療效。根據(jù)2019年歐洲心臟病學(xué)年會最新發(fā)布的EVALUATE & PROVE兩大研究結(jié)論表明：諾欣妥在改善患者生存質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)方面都優(yōu)于依那普利［17-18］。

本研究證實諾欣妥和ACEI都能改善心衰患者的心臟結(jié)構(gòu)，通過比較兩組治療前后的LVEF和LVEDD，發(fā)現(xiàn)LVEF明顯增加和LVEDD顯著降低（P ＜0.05）。但兩組之間對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），表明與靶劑量的ACEI比較，常用劑量諾欣妥在抑制心室重構(gòu)方面并不處于劣勢。筆者認(rèn)為主要是由于諾欣妥服用劑量遠低于靶劑量，造成實驗結(jié)果與EVALUATE & PROVE兩大研究結(jié)果存在差異。有研究［19］證實，與依那普利相比，心衰患者服用低于目標(biāo)劑量的諾欣妥仍將獲得更大的益處。在治療心衰患者過程中，通過對比觀察組和對照組，前者的不良反應(yīng)、病死率均較低，說明諾欣妥坦的安全性高，值得臨床上廣泛推廣。

綜上所述，常用劑量的諾欣妥在抑制心室重構(gòu)方面與靶劑量的ACEI不相上下，且在改善患者生存質(zhì)量方面更優(yōu)。但本研究也存在一些不足，由于是回顧性研究，各患者隨訪時間無法統(tǒng)一，相差較大。本研究只納入擴張型心肌病導(dǎo)致心衰患者的數(shù)據(jù)，其他病因?qū)е滦乃セ颊叻贸Ｒ?guī)劑量諾欣妥治療效果如何，有待進一步研究。本研究也納入18例收縮壓低于100 mmHg的服用諾欣妥患者的數(shù)據(jù)，在18個月隨訪中發(fā)現(xiàn)有10例患者也獲得不錯的療效。CHANG等［20］進行一項亞洲人群真實世界研究，招募了466例（其中44例患者SBP低于100 mmHg）諾欣妥治療的心衰患者，結(jié)果證明心血管死亡和心衰住院率在亞組患者使用諾欣妥后均降低。低血壓是諾欣妥的禁忌證，而心衰合并低血壓患者往往預(yù)后較差，是否能服用小劑量的諾欣妥讓此類患者也能從中獲益，期待大型臨床研究去證實，同時也是筆者下一步研究的重點。