【據(jù)《J Hepatol》2020年5月報道】題：多發(fā)肝癌免疫基因組特征及免疫逃逸機制的探究(作者Dong LQ等)

多灶性腫瘤是肝癌常見的一種臨床特征，其基因起源可能是由肝內(nèi)轉移(IM)或多中心獨立發(fā)生(MO)而來的。本研究旨在探究多發(fā)肝癌基因組結構、異質性基因組結構對其免疫浸潤及特征的影響，以及不同病灶差異化的免疫逃逸機制，從而針對其多病灶開發(fā)覆蓋個體化的免疫治療策略。

來自復旦大學附屬中山醫(yī)院的Dong等對15例HCC多灶性病變患者的47例腫瘤進行了高深度全外顯子測序、轉錄組測序、多重免疫染色、免疫多肽組學質譜分析、T淋巴細胞受體測序和生物信息學分析，并對多種基于抗原和T細胞抗原受體(TCR)譜的治療策略進行了實驗驗證。研究結果顯示，IM和MO腫瘤存在顯著差異，表現(xiàn)出獨特的克隆結構、突變譜和遺傳易感性。其免疫微環(huán)境也表現(xiàn)出時空異質性：IM存在較少的T淋巴細胞和豐富的M2巨噬細胞浸潤，而MO中抑制性免疫檢查點的表達較高，這也導致了免疫編輯主要發(fā)生在MO中而不是IM中。與突變譜相似，腫瘤中共享的新抗原和TCR成分在IM患者中更高，而在MO中卻很少。結合新抗原預測和主要組織相容性復合體Ⅰ免疫肽鑒定出T淋巴細胞特異性新表位，經(jīng)體外試驗驗證了部分新生抗原可引起特異性T淋巴細胞擴增，可作為潛在TCR-T治療抗原靶點。此外，HLA的雜合性丟失發(fā)生于17%的多灶性肝癌，它使得大量預測的新抗原無法被有效呈遞給免疫系統(tǒng)從而降低了實際突變負荷，特別是在IM患者中。因此，研究者通過對每個腫瘤的免疫評分、免疫編輯、TCR克隆性和人類白細胞抗原雜合性缺失等來綜合分析，并構建了基于浸潤和逃逸的復發(fā)風險的預測模型來區(qū)分患者的復發(fā)風險。

本研究全面表征了多發(fā)肝癌的遺傳結構、新抗原表位、T淋巴細胞譜和免疫編輯狀態(tài)，它們可共同決定和約束了腫瘤的發(fā)生軌跡，這將有助于多灶性肝癌的個性化免疫療法。

摘譯自：DONG LQ, PENG LH, MA LJ, et al. Heterogeneous immunogenomic features and distinct escape mechanisms in multifocal hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2020, 72(5): 896-908.