曾 靜， 范建高,2

1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200092； 2 上海市小兒消化與營(yíng)養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 200092

疾病的命名是一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)且具有挑戰(zhàn)性的工作，能夠通過(guò)簡(jiǎn)短的術(shù)語(yǔ)高度概括特定疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，并且不影響患者的尊嚴(yán)[1-4]。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和人們對(duì)已有疾病認(rèn)識(shí)水平的提高，有些疾病的名稱不再合適并需要進(jìn)行更新。在肝臟病學(xué)領(lǐng)域，病毒性肝炎的命名及其分型的演變就是最好的例證——從1629年的傳染性黃疸，1919年的傳染性肝炎，1947年的A/B型傳染性肝炎，到1967年的病毒性肝炎以及1989年沿用至今的A、B、C、D、E五種類型；另一個(gè)更新命名的案例是2015年以“原發(fā)性膽汁性膽管炎”取代了1950年命名的“原發(fā)性膽汁性肝硬化”。當(dāng)前，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也面臨亟需更新命名的問(wèn)題[1,3,5]，近期國(guó)際專家組已經(jīng)就NAFLD的更名、新的命名及其診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)[6-8]。本文重點(diǎn)介紹NAFLD/NASH命名的歷史、更名的必要性以及新命名產(chǎn)生的背景和臨床意義，旨在推進(jìn)國(guó)際專家共識(shí)推薦的代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)新定義的普及。

1 NAFLD命名及更名背景

1980年，Ludwig等為了糾正無(wú)過(guò)量飲酒且無(wú)其他損肝因素個(gè)體的“酒精性脂肪性肝炎”的病理診斷，提出NASH的概念。1986年，Schaffner等將NASH的疾病譜拓展為包括單純性脂肪肝的NAFLD[9]。然而，直到1999年，臨床醫(yī)生才開始重視NAFLD/NASH的危害及其診斷。隨著超重/腹型肥胖的流行，NAFLD已成為包括我國(guó)在內(nèi)的全球第一大慢性肝病，與肝硬化、肝細(xì)胞癌及肝衰竭密切相關(guān)[10-11]。更為嚴(yán)峻的是，NAFLD與代謝綜合征和2型糖尿病互為因果，共同促進(jìn)動(dòng)脈硬化性心腦腎血管疾病和肝外多種惡性腫瘤的發(fā)病[10-12]。如今，NAFLD/NASH已經(jīng)成為患者家庭和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的巨大負(fù)擔(dān)，其直接導(dǎo)致的年醫(yī)療費(fèi)用在德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)和意大利4個(gè)西歐國(guó)家中高達(dá)350億歐元，在美國(guó)則超過(guò)1000億美元[6]。隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制、臨床特征、自然史以及無(wú)創(chuàng)診斷和新藥開發(fā)等研究的深入，NAFLD已被認(rèn)為是一種高度異質(zhì)性的疾病，其疾病進(jìn)展速度和對(duì)治療的反應(yīng)迥異[6,13]。然而，至今就該病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然沿用著40年前對(duì)其的首次描述。

根據(jù)NAFLD/NASH的定義，雖然可以清楚表明該病并非過(guò)量飲酒所導(dǎo)致，診斷該病需要排除其他一切可能的損肝因素，但卻無(wú)法體現(xiàn)該病的內(nèi)涵[1-4]。這不僅導(dǎo)致醫(yī)療資源的巨大浪費(fèi)，而且會(huì)讓醫(yī)生抓不住診療的重點(diǎn)，甚至延誤治療。舊的命名方法忽視了有關(guān)NAFLD發(fā)病機(jī)制和自然史等多因素和異質(zhì)性的大量信息，使得眾多所謂的“特發(fā)性或隱源性”脂肪性肝病患者歸屬為NAFLD。反之，對(duì)于不同發(fā)病機(jī)制和病理生理改變但具有相似肝組織學(xué)改變的NAFLD患者采用相同的治療方法可能會(huì)影響治療效果。至今，NASH的診斷仍需要肝活檢組織學(xué)檢查，而與NAFLD患者肝病不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)的組織學(xué)改變是肝纖維化而非NASH，錯(cuò)誤地根據(jù)有無(wú)NASH進(jìn)行分類管理可能會(huì)影響臨床決策和治療效果的客觀評(píng)估。

此外，肥胖、代謝紊亂、胰島素抵抗與酒精濫用等傳統(tǒng)損肝因素有協(xié)同傷害肝臟的作用，并且其他慢性肝病患者也可以發(fā)生NAFLD，現(xiàn)有的排他性疾病的定義對(duì)于并存其他損肝因素的代謝功能障礙患者的疾病診斷帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)[14-15]。NAFLD術(shù)語(yǔ)包含的對(duì)患者有貶義的酒精攝入量的描述，引發(fā)了關(guān)于適量飲酒的閾值和酒精攝入量與代謝功能障礙相關(guān)肝病之間協(xié)同作用程度的爭(zhēng)論，何況至今既無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估患者的酒精攝入量，又難以早期發(fā)現(xiàn)酒精濫用[14]。這一存在缺陷的疾病命名現(xiàn)已嚴(yán)重影響NAFLD自然史、無(wú)創(chuàng)診斷及新藥開發(fā)等臨床研究的有效開展。為此，2018年歐洲肝病患者協(xié)會(huì)與歐盟委員會(huì)聯(lián)合倡議更改NAFLD的疾病命名。

2 MAFLD新定義的共識(shí)聲明

為了解決NAFLD命名及分型缺陷帶來(lái)的一系列問(wèn)題，2019年澳大利亞Jacob George教授和美國(guó)Arun Sanyal教授通過(guò)電子郵件邀請(qǐng)了包括范建高教授、香港黃煒燊教授在內(nèi)的全球28位肝病專家，通過(guò)德爾菲法反饋匿名函詢進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，所有參與專家都同意對(duì)NAFLD進(jìn)行更名并各自提出多個(gè)新的名稱用于進(jìn)一步討論，最終72.4%的專家建議將NAFLD/NASH更名為MAFLD/代謝相關(guān)脂肪性肝炎(metabolic associated steatohepatitis, MASH)[6]。盡管幾年前也有學(xué)者提出過(guò)類似的命名，但是國(guó)際專家組提出的新命名的依據(jù)更加充分且內(nèi)容更加具體和實(shí)用[1,4]。首先，新的定義從原先的排他性診斷標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)向?yàn)榭隙ㄐ栽\斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在代謝功能障礙而非排除其他損肝因素，從而將代謝功能障礙明確列為脂肪性肝病的重要病因。其次，新的命名可以更好地定義MAFLD患者群體，并有助于患者的疾病分型，從而為個(gè)體化診療和更好的臨床試驗(yàn)提供便利。第三，新的命名不再提及是否飲酒，避免了酒精性肝病和MAFLD并存時(shí)診斷的矛盾，也減少了給患者蒙上“酒精性”污名的風(fēng)險(xiǎn)。第四，新的命名解讀中論證了MAFLD的高度異質(zhì)性，提出了MASH新藥研發(fā)和肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷的臨床研究對(duì)策。

其后，Jacob George教授等起草了一份MAFLD新定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)草案，再次通過(guò)電子郵件形式廣泛征求包括第一輪專家在內(nèi)同行的意見并反復(fù)修改。在共識(shí)定稿擬發(fā)表時(shí)，6位美國(guó)專家棄權(quán)，最后包括范建高教授在內(nèi)的22個(gè)國(guó)家的30位專家同意發(fā)表該國(guó)際專家共識(shí)聲明[7]。聲明建議，MAFLD采用肯定性而非排他性診斷方法，對(duì)于肝活檢組織學(xué)顯著肝細(xì)胞脂肪變或者影像學(xué)彌漫性脂肪肝或者脂肪肝指數(shù)等判別模型提示脂肪肝的患者，只要合并超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等任一條件即可診斷為MAFLD。規(guī)定滿足腹型肥胖、高血壓、血液甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖升高但無(wú)糖尿病、胰島素抵抗指數(shù)升高、超敏C反應(yīng)蛋白升高等指標(biāo)中2項(xiàng)及以上者為代謝功能障礙。聲明推薦，MAFLD是該類疾病的唯一術(shù)語(yǔ)，不再區(qū)分有無(wú)MASH，建議根據(jù)肝臟炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度評(píng)估MAFLD嚴(yán)重程度。新定義還提出了MAFLD相關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確提出MAFLD相關(guān)肝硬化不再屬于隱源性肝硬化。新的定義取消了原發(fā)性與繼發(fā)性NAFLD的概念，將罕少見原因?qū)е碌闹拘愿尾w類為其他原因相關(guān)脂肪肝范疇，并提出MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床研究或臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)的異同。

3 MAFLD新定義對(duì)臨床研究的影響

現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外NAFLD診療指南以及MAFLD新定義推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要用于真實(shí)世界的臨床實(shí)踐和一般性臨床研究。臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)可以根據(jù)藥物作用機(jī)制，參照MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)確定研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。新藥臨床試驗(yàn)方案需要充分考慮MAFLD的異質(zhì)性，兼顧考慮患者的臨床特征(性別、激素狀況、遺傳易感性、代謝和腸道微生物群特征、種族和生活習(xí)慣以及基礎(chǔ)疾病等)與藥物作用機(jī)制及治療目標(biāo)，設(shè)計(jì)包括個(gè)性化聯(lián)合治療方法的新穎的臨床試驗(yàn)方案，以提高M(jìn)AFLD新藥研發(fā)效率?？傮w協(xié)議和適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)等創(chuàng)新策略可以顯著提高臨床試驗(yàn)中研究對(duì)象的招募速度，并提高臨床試驗(yàn)的成功率。新定義診斷的MAFLD排除了原先與代謝功能障礙無(wú)關(guān)的NAFLD患者，使研究對(duì)象的同質(zhì)性提高，進(jìn)一步根據(jù)臨床研究進(jìn)展對(duì)MAFLD的進(jìn)行臨床分型以捕獲疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中肝組織學(xué)變化及其對(duì)病程的影響。此外，根據(jù)新定義確診的MAFLD患者包括合并HBV感染、過(guò)量飲酒的群體，新藥研發(fā)方案設(shè)計(jì)時(shí)必須兼顧考慮這類多種肝病并存的群體，從而提高藥物研發(fā)效率并避免研發(fā)的新藥與真實(shí)臨床實(shí)踐的脫節(jié)[6-7,16]。

鑒于新定義不再區(qū)分MAFLD患者有無(wú)MASH，無(wú)創(chuàng)診斷MAFLD的重點(diǎn)需要聚焦肝纖維化、肝臟炎癥損傷及肝脂肪變程度，從而減少肝活檢組織學(xué)檢查的需求。既往NAFLD新藥物研發(fā)聚焦NASH，治療終點(diǎn)強(qiáng)調(diào)NASH緩解而肝纖維化程度不加劇和(或)肝纖維化逆轉(zhuǎn)而NASH程度不加劇，這些觀點(diǎn)肯定會(huì)受到不同程度的挑戰(zhàn)[16-18]。MAFLD的新藥研發(fā)有可能不會(huì)再將“NASH緩解而肝纖維化不加劇”作為治療終點(diǎn)，肝臟炎癥損傷程度的顯著減輕可能比NAFLD活動(dòng)性積分的下降更能反映肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，而不能顯著改善肝纖維化的藥物將難以被批準(zhǔn)用于MAFLD的常規(guī)治療。

目前，歐盟和北美地區(qū)國(guó)家尚無(wú)批準(zhǔn)用于治療NAFLD和NASH的藥物，現(xiàn)有的藥物單用或聯(lián)合治療NASH合并肝纖維化的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)并未達(dá)到或僅勉強(qiáng)達(dá)到要求的肝組織學(xué)終點(diǎn)。鑒于MAFLD是肥胖、糖尿病、代謝功能障礙相關(guān)肝病，只有在改變生活方式防治肥胖和肌肉衰減綜合征、有效控制代謝功能障礙的基礎(chǔ)上，針對(duì)肝臟炎癥損傷和纖維化的陽(yáng)性藥物的治療效果才有可能突破50%的有效率。針對(duì)肥胖、肌肉衰減綜合征和胰島素抵抗的藥物有可能從源頭上有效治療MAFLD及其并存的糖尿病和心血管疾病，理想的治療MAFLD的新藥除了能夠逆轉(zhuǎn)肝纖維化外，還要有代謝和心血管獲益，并且不能增加體脂含量和促進(jìn)骨骼肌衰減。鑒于MAFLD與其他許多慢病經(jīng)常合并存在，MAFLD新藥研發(fā)需考慮合并用藥的相互作用以及心臟和腎臟的安全性[16]。

4 小結(jié)

NAFLD/NASH的定義現(xiàn)已不再適用，MAFLD新定義將有助于臨床日常診療和科學(xué)研究，有助于醫(yī)藥企業(yè)和國(guó)家醫(yī)藥衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)改進(jìn)新藥臨床試驗(yàn)方案。隨著MAFLD新術(shù)語(yǔ)和工作定義的普及，正在或即將進(jìn)行的NASH臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和治療終點(diǎn)也將相應(yīng)改變。然而，MAFLD的新定義在短期內(nèi)可能會(huì)使患者和臨床醫(yī)生感到困惑。當(dāng)前需要加強(qiáng)宣傳和解讀，讓廣大醫(yī)生和肝病、內(nèi)分泌等學(xué)術(shù)組織以及相關(guān)行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)接納MAFLD的新定義，最終還需得到國(guó)際疾病分類系統(tǒng)和疾病相關(guān)組代碼的認(rèn)可?？傊?，從NAFLD更名為MAFLD是脂肪性肝病診療領(lǐng)域非常重要的突破，新的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)的變革將會(huì)極大提高脂肪肝的防治水平。