高 鑫

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 上海 200032

自1980年Ludwig等采用“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”這一術(shù)語用于描述沒有大量酒精攝入的情況下出現(xiàn)的脂肪性肝病以來，這一疾病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)一直沿用至今[1]。按照目前的診斷定義，NAFLD已成為世界上大多數(shù)地區(qū)最常見的慢性肝病，全球患者數(shù)高達(dá)10億。根據(jù)最近我國學(xué)者[2]發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，全國NAFLD患病率為29.2%。NAFLD的危害不僅局限于肝病相關(guān)的高發(fā)病率和死亡率，越來越多的證據(jù)表明NAFLD是一種代謝紊亂相關(guān)的多系統(tǒng)疾病，在肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者中更為常見，而且與這兩個共患疾病有著相似的不良結(jié)局。NAFLD患者死于心血管疾病的可能性是死于肝臟疾病的2倍[3]。然而，無論在公眾層面還是在專業(yè)領(lǐng)域，目前對NAFLD作為一種全身代謝性疾病的認(rèn)識仍然不足，造成患者中對NAFLD知曉率、就診率、治療率低的局面。為了加強對這一疾病與代謝相關(guān)疾病的認(rèn)識，筆者與《臨床肝膽病雜志》特別組織本期重點號，邀請全國該領(lǐng)域知名消化肝病和內(nèi)分泌代謝專家分別對NAFLD涉及的代謝性疾病進(jìn)行撰文，旨在從NAFLD的更改命名、糖尿病與NAFLD共患疾病的轉(zhuǎn)歸、防治、脂肪肝與腫瘤以及NAFLD發(fā)病機制最新進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)論述，從而為消化肝病、內(nèi)分泌代謝疾病、心血管疾病、腫瘤專業(yè)開展多學(xué)科合作達(dá)成共識。

1 NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolicassociatedfattyliverdisease, MAFLD)的重要意義

NAFLD這一命名已經(jīng)沿用40多年。NAFLD定義為：除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，包括從單純的肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以致一部分最終發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦渭?xì)胞癌(HCC)的一組疾病。從病名字面可以看出其重點是集中在肝臟，而且以“排除性”的方式命名。這意味著其只在沒有明確病因所致脂肪肝的情況下才存在。然而，隨著我們對疾病認(rèn)識的不斷深入，發(fā)現(xiàn)脂肪肝不僅可與病毒性肝炎、自身免疫性疾病和酒精性肝病等其他肝病并存，并對疾病的進(jìn)展產(chǎn)生協(xié)同作用。而且大量證據(jù)顯示，NAFLD是一種代謝紊亂相關(guān)的多系統(tǒng)疾病，在肥胖和T2DM患者中更為常見。此外，其他內(nèi)分泌代謝疾病也伴隨脂肪肝，譬如：多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退、性腺功能減退、生長激素缺乏癥等。因此，NAFLD的命名不能滿足目前對這一疾病診斷和治療的需要，在定義中這些伴隨或共患疾病不應(yīng)該被“排除”，而應(yīng)該是“包括”，脂肪肝疾病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)需要反映這一新認(rèn)知。2020年2月，Gastroenterology發(fā)布了國際知名胃腸病、肝病、營養(yǎng)、病理學(xué)專家組共識[4]，提出以“代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)”取代現(xiàn)有命名。繼該共識發(fā)表之后，2020年4月在JournalofHepatology發(fā)表了國際專家組隊MAFLD的診斷定義共識[1]。這兩個共識的發(fā)表是NAFLD認(rèn)識史上具有劃時代意義的事件，非?？上驳氖欠督ǜ呓淌谟H自參與了這兩個共識的制訂過程，本期重點號特邀范建高教授論述了兩個共識的重要內(nèi)容和意義。

2 NAFLD/NASH可能成為T2DM并發(fā)癥

NAFLD使新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加2～3倍，在已診斷的T2DM患者更容易患脂肪性肝炎、肝纖維化和終末期肝病。胰島素抵抗是二者共同的發(fā)病機制。NAFLD和T2DM患者在肌肉、肝臟、脂肪組織均存在胰島素抵抗。胰島素抵抗引起脂肪組織的功能失調(diào)，脂肪分解率增加引起的游離脂肪酸(FFA)增高有助于肝脂肪沉積和其他組織異位脂肪的形成，進(jìn)一步加重全身胰島素抵抗。過量的FFA是誘導(dǎo)肝臟炎癥、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激的重要原因。在肝臟可激活肝星狀細(xì)胞的纖維化反應(yīng)，從而促進(jìn)進(jìn)展為NASH和肝硬化。糖毒性和脂肪毒性是密切相關(guān)的，兩者均可導(dǎo)致T2DM中胰島素抵抗的惡化和胰島素分泌的受損。二者互為因果，形成惡性循環(huán)[5]。

內(nèi)分泌科醫(yī)生日常工作中幾乎每天都會遇到肥胖以及肥胖相關(guān)的并發(fā)癥，因種族差異和檢測方法的不同，肥胖患者中NAFLD患病率存在很大差異，我國在肥胖患者中脂肪肝伴隨率可以高達(dá)70%～80%[6-7]，已經(jīng)診斷的T2DM患者中脂肪肝患病率在50%～80%[8]。與非糖尿病NAFLD患者相比，伴有T2DM的NAFLD患者肝臟病變更加嚴(yán)重，加速向 NASH進(jìn)展，增加晚期纖維化和HCC的不良結(jié)局。因此，近年來有專家提出：應(yīng)將NASH視為T2DM并發(fā)癥的概念。然而，目前NAFLD并未歸入糖尿病并發(fā)癥(如已經(jīng)公認(rèn)的有視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎病)，長期以來糖尿病患者的肝臟成為一個被忽視的器官，糖尿病伴隨脂肪肝的患者在臨床上常被內(nèi)分泌科醫(yī)生和初級保健醫(yī)師忽視[9]。令人擔(dān)憂的是，相當(dāng)多的T2DM患者，尤其是病程長、代謝控制不佳的患者，已經(jīng)存在NASH或不同程度肝臟纖維化，然而，只有少數(shù)患者得到及時診斷。造成這一局面的主要原因包括：(1)患者和臨床醫(yī)生對NASH的潛在危害了解不足；(2)檢測設(shè)備和評估標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；(3)由于肝活檢病理診斷十分有限，因此對糖尿病患者中脂肪肝肝炎、纖維化的患病率的研究相對較少；(4)患者和醫(yī)生不了解減輕體質(zhì)量和某些藥物治療可能逆轉(zhuǎn)NASH[8,10-11]。在國內(nèi)外有關(guān)脂肪性肝病相關(guān)診療指南和共識中已經(jīng)提出推薦意見: 對于NAFLD患者，必須進(jìn)行糖尿病篩查；由于T2DM患者有很高的肝病進(jìn)展風(fēng)險，因此應(yīng)在T2DM患者中檢查是否存在NAFLD[10]。

最近，卞華教授團(tuán)隊[12]根據(jù)肝活檢病理診斷結(jié)果，首次報道了我國糖尿病患者脂肪肝的嚴(yán)重程度分級，在糖尿病伴隨NAFLD患者中NASH和進(jìn)展性纖維化的比例分別高達(dá)96.1%和56.5%。這一結(jié)果進(jìn)一步支持T2DM患者中NAFLD是糖尿病并發(fā)癥的觀點。本期重點號特邀卞華教授詳細(xì)論述有關(guān)T2DM伴隨NAFLD的最新證據(jù)和治療進(jìn)展。

3 降低肝脂肪含量可以逆轉(zhuǎn)糖尿病

NAFLD既是一個糖尿病發(fā)生的始動因素，也是一個加速糖尿病患者肝病進(jìn)展的危險因素。NAFLD和T2DM既是惡性循環(huán)，又是互為因果，一榮俱榮，一損俱損。將改善和治療T2DM的靶點集中在脂肪肝，則起到一石二鳥之功效。如果降低肝脂肪含量，是否既能逆轉(zhuǎn)脂肪肝，又能逆轉(zhuǎn)糖尿病呢？

雖然長期以來，糖尿病是“終身性疾病”的概念已經(jīng)根深蒂固，但是近20年來發(fā)現(xiàn)T2DM臨床逆轉(zhuǎn)的證據(jù)越來越多。首次報道T2DM逆轉(zhuǎn)的證據(jù)來自減肥手術(shù)(代謝手術(shù))的效果[13]。這一現(xiàn)象在限制熱卡飲食干預(yù)的前瞻性研究中不斷得到證實。英國一項糖尿病緩解臨床研究(DiRECT)[14]給與低熱卡飲食((825～853 kcal/d )干預(yù)12個月，約50%的糖尿病患者得到緩解。糖尿病緩解率因體質(zhì)量減輕程度而不同，試驗過程中體質(zhì)量增加的患者緩解率為零；體質(zhì)量降低0～5 kg的受試者緩解率僅7%；體質(zhì)量減輕5～10 kg緩解率為34%；體質(zhì)量減輕10～15 kg緩解率57%；減輕15 kg或以上的緩解率高達(dá)86%。繼續(xù)干預(yù)12個月，在24個月內(nèi)約超過1/3的T2DM患者得到緩解。持續(xù)緩解與持續(xù)減肥的程度有關(guān)[15]。

T2DM逆轉(zhuǎn)或緩解的現(xiàn)象，為T2DM的治療帶來新希望。對其機制的探索更是引起人們的極大興趣。Taylor 教授[16]提出了雙循環(huán)(the twin-cycle hypothesis)假設(shè)較好地解釋了這一現(xiàn)象的發(fā)生機制。肝臟作為第一個惡性循環(huán)是指長期攝入過量的熱量(正能量平衡)會導(dǎo)致肝脂肪沉積，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟胰島素的抵抗。肝臟胰島素抵抗對糖、脂代謝紊亂起著關(guān)鍵作用。脂肪肝促進(jìn)肝臟糖異生，肝糖輸出增加，刺激胰島素分泌引起內(nèi)源性胰島素分泌增加，加重肝脂肪沉積；脂肪肝促進(jìn)肝脂肪酸和甘油三酯從頭合成，導(dǎo)致肝脂肪輸出率增加，使脂肪在全身其他組織中沉積(脂肪的異位沉積)。肝臟產(chǎn)生的甘油三酯以低密度脂蛋白的形式輸出后在胰腺沉積，則進(jìn)入第2個惡性循環(huán)[17]。胰腺沉積過多脂肪引起β細(xì)胞受損。如果能量攝入過剩持續(xù)存在，這兩個惡性循環(huán)便持續(xù)進(jìn)行，最終導(dǎo)致β細(xì)胞功能在數(shù)年后衰竭，致使T2DM發(fā)生與持續(xù)進(jìn)展。雙循環(huán)假設(shè)是以脂肪肝為中心的肝-胰雙循環(huán)假設(shè)。限制飲食、代謝手術(shù)等方法使體質(zhì)量下降，隨著能量過剩糾正，首先是肝臟胰島素抵抗改善，肝臟向胰腺輸出的甘油三酯減少，使第二個惡性循環(huán)恢復(fù)到正常，糖尿病可以緩解。肝脂肪過度沉積在雙循環(huán)理論中扮演了主動角色，以減輕和逆轉(zhuǎn)脂肪肝的策略是逆轉(zhuǎn)T2DM的關(guān)鍵。本期重點號特邀顏紅梅副教授詳細(xì)論述改善脂肪肝與逆轉(zhuǎn)T2DM問題。

4 NAFLD/NASH與肝癌關(guān)系密切機制同源

HCC是最常見的一種原發(fā)性肝癌，在全球范圍內(nèi)是第二大實體瘤致死的癌癥。隨著肥胖和糖尿病的流行，NAFLD/NASH已經(jīng)逐漸發(fā)展成為西方發(fā)達(dá)國家HCC的主要病因。來自美國的對比研究中，NASH相關(guān)肝硬化患者的HCC年累積發(fā)病率為2.6%，NAFLD或NASH成為肝癌最常見的潛在危險因素，NAFLD相關(guān)肝癌認(rèn)為是美國肝移植的新指征。在韓國和日本均有類似報道[18-19]。肥胖、T2DM和NAFLD分別是肝癌的獨立危險因素。

代謝改變是所有癌細(xì)胞的特征之一。肥胖和T2DM的特點是脂肪組織、肝臟和腸道等多個器官的代謝失衡，脂肪組織-肝臟-腸肝軸的調(diào)節(jié)紊亂在NAFLD的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。慢性持續(xù)性能量攝入過剩、高脂肪或高果糖飲食引起的代謝應(yīng)激可引起肝脂肪過度沉積、引起肝細(xì)胞代謝紊亂，肝細(xì)胞活性氧、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激增加，引起細(xì)胞代謝重新編程。這些過程導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和壞死，從而啟動肝臟炎癥反應(yīng)。先天性免疫的啟動通過細(xì)胞因子進(jìn)一步影響肝細(xì)胞代謝，導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝紊亂加劇，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷、細(xì)胞死亡、DNA損傷，代償性肝細(xì)胞增殖和免疫細(xì)胞活化進(jìn)一步增強，激活了肝星狀細(xì)胞和纖維化，從而推動致癌過程。當(dāng)抗腫瘤免疫監(jiān)測無效時，癌前病變可能發(fā)展，最終導(dǎo)致HCC的發(fā)生[20]。隨著對NAFLD/NASH與HCC研究的深入，認(rèn)識到由肥胖、胰島素抵抗、T2DM為背景的代謝紊亂對HCC的發(fā)病機制的關(guān)鍵作用，更加理解脂肪肝成為更廣義的代謝性疾病，以及NAFLD更名為MAFLD的合理性。本期重點號特邀施軍平教授系統(tǒng)論述從NASH到HCC流行現(xiàn)狀、臨床特征以及發(fā)病機制研究進(jìn)展。

5 基礎(chǔ)研究

近年來對NAFLD/NASH發(fā)病機制的基礎(chǔ)研究十分活躍，涉及多重代謝通路調(diào)控異常[21]?；谀壳吧袥]有治療NASH的藥物上市，基礎(chǔ)研究的一個重要目的是研發(fā)治療NASH的藥物[22]。目前已經(jīng)有針對不同代謝通路和靶點的治療NASH的新藥分別進(jìn)入臨床前和臨床研究正在進(jìn)行中[23-24]。已經(jīng)看到ACC、ASK1、SCD1抑制劑和FXR激動劑治療NASH患者的臨床療效。這對治療NASH藥物尤其關(guān)注其對多代謝平衡的恢復(fù)，其目的是減少代謝底物向肝臟的傳遞或促進(jìn)其安全處理。減輕NASH的代謝驅(qū)動因素應(yīng)該是一種有效的治療方法。NASH的理想治療藥物不僅可以改善肝臟疾病，而且可以治療/預(yù)防與NASH相關(guān)的多發(fā)病(如T2DM或腦血管疾病)[24]。近年來在針對核受體作為代謝靶點的NASH藥物研發(fā)方面有更多的證據(jù)，尤其是Farnesoid X受體激動劑奧貝膽酸正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗，顯示了良好的前景。

6 展望

NAFLD和T2DM是我國目前患病率高、患者數(shù)龐大的慢性代謝性疾病，從發(fā)病機制到疾病進(jìn)展，二者有著共同的病理生理基礎(chǔ)，累及全身各個器官和多個代謝通路。肥胖、能量過剩、非肥胖患者的脂肪異位沉積(非肥胖患者NAFLD)是這兩個疾病的共同特征，糾正代謝異常成為預(yù)防和控制疾病發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵。

然而，在實際工作中，NAFLD更名為MAFLD有著重要的現(xiàn)實意義。長期以來NAFLD的重點強調(diào)肝臟病變和肝病相關(guān)結(jié)局，內(nèi)分泌代謝醫(yī)生按照目前糖尿病臨床指南處理T2DM的同時往往忽視了對肝臟病變的篩查、診斷與處理。以降低肝脂肪含量為目標(biāo)的防治T2DM的策略需要多學(xué)科臨床與基礎(chǔ)合作：消化肝病專業(yè)、內(nèi)分泌代謝專業(yè)、營養(yǎng)、運動、心理、社區(qū)醫(yī)生共同學(xué)習(xí)和落實相關(guān)指南和共識，以用共同理念防治肥胖、脂肪肝、糖尿病，才能將最常見的慢病防治落到實處。