高慧敏， 馮玉韜， 翟金國(guó)

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，濟(jì)寧 272000； 2.濟(jì)寧市精神病防治院，濟(jì)寧 272051）

1 病歷資料

患者，女，47 歲，已婚，無(wú)業(yè)，因“敏感多疑10 余年，加重2 年”于2018 年03 月20 日入院。患者于10 多年前無(wú)明顯原因緩慢起病，主要表現(xiàn)為敏感多疑，懷疑丈夫有外遇，經(jīng)常與丈夫爭(zhēng)吵，行為孤僻，不與人交往，很少下樓。近2 年病情明顯加重，認(rèn)為丈夫要害死她，給她下毒，不敢吃丈夫買給自己的飯菜，晚上睡覺時(shí)枕頭下放著刀，行為怪異，比如炒菜的時(shí)候往鍋里放大米、半夜站在床邊發(fā)呆等，長(zhǎng)時(shí)間不下樓，不接電話。既往未曾使用過抗精神病藥物。家族史陽(yáng)性，患者的哥哥和侄子均有“雙相情感障礙”病史，父母二系三代家族成員中無(wú)血液性疾病患者，患者未接觸過化學(xué)毒物、放射線，無(wú)代謝性和免疫性疾病史。既往曾因?qū)m外孕行手術(shù)治療。病前個(gè)性內(nèi)向。

體格檢查未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性體征。輔助檢查：血常規(guī)示血小板187×109/L、白細(xì)胞5.2×109/L、紅細(xì)胞3.82×1012/L，顱腦CT 示腦萎縮，空腹血糖7.75 mmol·L-1（后多次復(fù)查血糖結(jié)果正常），肝功、腎功、血脂、心肌酶、心電圖、腦電圖未見明顯異常。精神檢查：意識(shí)清，接觸被動(dòng)，思維聯(lián)想松散，有被害妄想，注意力不集中，記憶、智能一般。情感反應(yīng)平淡，意志活動(dòng)減退，無(wú)自知力。陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表（PANSS）[1]得分為105 分。根據(jù)國(guó)際疾病分類第10 版[2]（International Classification of diseases-10，ICD-10）診斷為：偏執(zhí)型精神分裂癥。

治療經(jīng)過：2018 年03 月20 日開始服用奧氮平（商品名：歐蘭寧，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司），由5 mg（2 次/d）開始逐漸加量，至2018 年03 月31 日加至10 mg（2 次/d）。2018 年04 月06日復(fù)查血常規(guī)示血小板147×109/L、白細(xì)胞4.7×109/L、紅細(xì)胞3.62×1012/L，2018 年04 月23 日復(fù)查血常規(guī)示血小板156×109/L、白細(xì)胞5.1×109/L、紅細(xì)胞3.51×1012/L。因患者精神癥狀一直未消失，治療效果欠佳，故逐漸停用奧氮平，換用利培酮口崩片（商品名：醒志，齊魯制藥有限公司）治療。2018 年05 月02 日予利培酮口崩片1 mg（2 次/d），將奧氮平減量至5 mg（2 次/d），并于2018 年05 月07 日利培酮口崩片加量至2 mg（2 次/d），停用奧氮平。2018 年05 月08 日復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)患者血小板降低至74×109/L，紅細(xì)胞3.34×1012/L，血紅蛋白102 g·L-1，均低于正常值；白細(xì)胞3.6×109/L，在正常范圍，考慮為營(yíng)養(yǎng)不良，未予特殊處置，囑加強(qiáng)飲食營(yíng)養(yǎng)?；颊呔癜Y狀逐漸好轉(zhuǎn)。2018 年05 月20 日發(fā)現(xiàn)患者牙齦出血，查體未見皮膚瘀斑。復(fù)查血常規(guī)示血小板數(shù)為1×109/L，白細(xì)胞3.5×109/L，紅細(xì)胞2.65×1012/L，血紅蛋白81 g·L-1，查凝血四項(xiàng)及血漿D-二聚體，均在正常范圍內(nèi)。考慮患者的異常結(jié)果可能與服藥有關(guān)，立即停止服用利培酮口崩片，將患者轉(zhuǎn)入某三甲綜合醫(yī)院治療。

2018 年05 月21 日在某三甲綜合醫(yī)院查血常規(guī)示血小板2×109/L，白細(xì)胞3.61×109/L，紅細(xì)胞2.70×1012/L，血紅蛋白84 g·L-1；骨髓穿刺示增生明顯活躍，巨核細(xì)胞6 個(gè)；骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示粒紅兩系增生良好，巨核細(xì)胞少見，產(chǎn)板不良，血小板少見；骨髓活檢結(jié)果未見明顯異常，建議免疫組化；2018 年05 月22 日免疫組化示分化群CD34 偶見（+），CD117 偶見（+），CD61（-），未見幼稚細(xì)胞、巨核細(xì)胞；直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性；陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿正常。2018 年05月24 日復(fù)查血常規(guī)示血小板22×109/L，但白細(xì)胞（3.49×109/L）、紅細(xì)胞（2.46×1012/L）、血紅蛋白（74 g·L-1）均較之前下降。住院治療期間患者紅細(xì)胞、白細(xì)胞、粒細(xì)胞下降明顯，給予環(huán)孢素、達(dá)那唑膠囊、葉酸、甲鈷胺、重組人粒細(xì)胞刺激因子以及合并中藥治療。于2018 年06 月11 日復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞1.2×109/L，紅細(xì)胞2.81×1012/L，血紅蛋白82 g·L-1，血小板37×109/L，并于當(dāng)日出院，住院期間未檢查出引起血小板減少的其他相關(guān)疾病。出院診斷為再生障礙性貧血，出院繼續(xù)服藥治療。

2 討論

患者入院時(shí)血常規(guī)正常，入院后服用奧氮平治療50 多天，期間血小板和紅細(xì)胞、白細(xì)胞均無(wú)異常。服用利培酮口崩片1 周后血小板下降，2周后更明顯，血小板下降與服用利培酮口崩片存在時(shí)間上的明顯相關(guān)性。該患者首先出現(xiàn)的是血小板的減少，原因一般分為三類：一，血小板生成減少或無(wú)效死亡；二，血小板破壞過多；三，血小板在脾內(nèi)滯留過多。該患者無(wú)脾功能亢進(jìn)，原因?yàn)檠“迳蓽p少、無(wú)效死亡或破壞過多。血清T 血小板生成素（TPO）是巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟和介導(dǎo)血小板產(chǎn)生最主要的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子[3]。有研究表明[4]再生障礙性貧血患者中TPO 通路可能存在障礙。該患者的骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查存在產(chǎn)板不良，利培酮是否對(duì)TPO 有影響尚未知。利培酮通過直接抑制骨髓還是過敏反應(yīng)導(dǎo)致血小板破壞或減少目前也難以確定。國(guó)內(nèi)已有文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]利培酮導(dǎo)致血小板輕中度降低，目前機(jī)制尚不明確，可能與5-H2 受體拮抗作用有關(guān)，這種情況多出現(xiàn)在用藥的1～3 個(gè)月，也可能是一種免疫反應(yīng)，與藥物對(duì)造血功能直接毒性作用有關(guān)[7]。該患者在血小板急劇下降后迅速出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，可能與利培酮對(duì)造血系統(tǒng)的毒性作用或免疫反應(yīng)有關(guān)，最終導(dǎo)致了再生障礙性貧血的發(fā)生。

再生障礙性貧血是一種免疫介導(dǎo)的骨髓衰竭綜合征，其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，由異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)的造血破壞是主要原因[8]，T 細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子的異?；罨⒐δ芸哼M(jìn)造成的骨髓損傷在再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制中占主要地位[9-11]。再生障礙性貧血的發(fā)病也被認(rèn)為與淋巴細(xì)胞亞群及其分泌的細(xì)胞因子、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑等細(xì)胞免疫機(jī)制密切相關(guān)，其中CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞及其分泌的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、人干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素（IL）等細(xì)胞因子可能與再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切[12]。有報(bào)道[13-16]利培酮對(duì)精神分裂癥患者IL、IFNγ 和TNF-α 等細(xì)胞因子可能有一定影響。且也有研究[17-21]表明精神分裂癥患者本身就存在免疫功能失調(diào)和細(xì)胞因子失衡。這三者之間是否有密切關(guān)聯(lián)需要進(jìn)一步探討。還有研究發(fā)現(xiàn)[22]自噬在造血干細(xì)胞功能特性的維持和調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可或缺的作用，是保證造血干細(xì)胞質(zhì)量正常的關(guān)鍵，自噬缺陷可通過影響造血微環(huán)境的健康或影響細(xì)胞免疫的穩(wěn)態(tài)促進(jìn)再生障礙性貧血的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)[23]，奧氮平與自噬密切相關(guān)，而利培酮是否與此相關(guān)尚需要進(jìn)一步研究。

藥物影響是再生障礙性貧血常見的發(fā)病原因，藥物因?yàn)槠涠拘砸种乒撬?，也可能通過自身免疫抑制或者直接損傷造血干細(xì)胞。臨床上少見使用利培酮導(dǎo)致血小板減少或者再生障礙性貧血的案例，在處理過程中未能重視血液學(xué)的檢查，故而患者出現(xiàn)血小板輕度減少時(shí)未及時(shí)處理，提示臨床上使用利培酮或者其他抗精神病藥物時(shí)要及時(shí)檢查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)復(fù)查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)病變，及時(shí)治療。