傅毅振， 徐 立

中山大學(xué)腫瘤防治中心 肝臟外科， 廣州 510060

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率在中國均位居前列，嚴(yán)重危害著國民的健康。原發(fā)性肝癌中90%以上的病例為肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)，其防治是原發(fā)性肝癌防治的重點(diǎn)[1]。多學(xué)科綜合治療是延長肝癌患者生存時(shí)間和提高患者生活質(zhì)量的有效治療策略。近年來，肝癌綜合治療取得了令人驚喜的進(jìn)展，尤其是系統(tǒng)性治療藥物的進(jìn)步，使得肝癌的治療模式發(fā)生了巨大改變。目前，早期肝癌仍以手術(shù)切除和射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)等根治性治療為主，中晚期肝癌則采取局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的方式來延長生存，部分腫瘤經(jīng)聯(lián)合治療后甚至可達(dá)到轉(zhuǎn)化切除的目的。本文將從不同類型治療方式的角度出發(fā)，對近年來肝癌綜合治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 局部治療

1.1 手術(shù)切除/局部消融治療 手術(shù)切除和局部消融治療是各大指南推薦的早期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)已經(jīng)證實(shí)對于初治的小肝癌而言，手術(shù)切除和消融治療的長期效果相當(dāng)。2019年一項(xiàng)RCT研究[2]顯示，對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌，接受二次手術(shù)與接受RFA治療后的長期生存無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但對于AFP水平>200 ng/ml或者腫瘤直徑>3 cm的患者，接受二次手術(shù)的總體生存(overall survival, OS)和無復(fù)發(fā)生存均顯著優(yōu)于接受RFA治療的患者，但再次手術(shù)切除的并發(fā)癥發(fā)生率亦顯著高于RFA治療。因此，對于行再次手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)較高的小肝癌患者，RFA仍是一種有效的治療選擇。

大肝癌患者常常面臨著手術(shù)切除后預(yù)估殘余肝臟體積不足的情況，限制了手術(shù)的實(shí)施。對于此類患者，聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)是一種可供選擇的手術(shù)方案。ALPPS可通過促進(jìn)殘余肝臟代償性增大來降低術(shù)后肝功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，但其在合并肝硬化的患者中的安全性和促進(jìn)殘余肝臟增生的能力仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。在近期的一項(xiàng)研究中，Chan等[3]對比了46例接受ALPPS和102例接受門靜脈栓塞(portal vein embolization，PVE)患者促進(jìn)肝臟再生的效果，結(jié)果顯示，ALPPS組患者的手術(shù)切除率顯著高于PVE組患者(97.8% vs 67.7%，P<0.001)，ALPPS組的患者在第6天時(shí)殘余肝臟體積增加約48.8%，肝臟總體積增加約12.8%。雖然接受ALPPS患者的5年生存率與接受PVE患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(46.8% vs 64.1%，P=0.234)，但由于肝癌患者常常合并肝硬化，對于ALPPS的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎，嚴(yán)格把握適應(yīng)證。

1.2 放射治療 放療技術(shù)的發(fā)展特別是立體定向放療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)的成熟使得放療在肝癌治療方面擁有了更廣闊的應(yīng)用空間，但其適用范圍仍值得進(jìn)一步探討。早在2018年就有研究[4]指出，對于既往未接受過手術(shù)治療的Ⅰ/Ⅱ期肝癌患者，RFA的5年生存率優(yōu)于SBRT(29.8% vs 19.3%，P<0.001)。而2019年的另外一篇報(bào)道[5]則得出了不同結(jié)論，該回顧性研究1∶1匹配了106例接受RFA、106例接受放療的小肝癌患者(腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，最大直徑≤3 cm)，發(fā)現(xiàn)兩組患者的3年生存率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(69.1% vs 70.4%，P=0.86)。2020年的一項(xiàng)多中心回顧性研究[6]則納入了2064例SBRT和RFA病例，結(jié)果提示無論在總體病例或者傾向性匹配后的病例中，SBRT均可以改善患者的局部復(fù)發(fā)情況。亞組分析還指出，腫瘤直徑<3 cm或者是接受介入治療后病情進(jìn)展的患者更加可以從SBRT治療中獲益。值得注意的是，上述研究均為回顧性研究，存在一定的選擇偏倚，需要通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT研究對二者進(jìn)行對比才可得出令人信服的結(jié)論。在目前的臨床實(shí)踐中，放療可作為不適宜手術(shù)切除和RFA治療的小肝癌患者的一種備選的治療方案。

在中晚期肝癌中，放射治療在控制腫瘤進(jìn)展，特別是控制門靜脈或下腔靜脈癌栓方面亦有一定的優(yōu)勢。上海東方肝膽外科醫(yī)院的RCT研究[7]顯示，對于腫瘤可完整切除的合并門靜脈癌栓的患者，術(shù)前行新輔助放療可以改善總體預(yù)后。接受術(shù)前新輔助放療的患者中，約20%達(dá)到了部分緩解，1年生存率為75.2%，2年生存率為27.4%，而直接進(jìn)行手術(shù)切除的患者，1年和2年生存率僅分別為43.1%和9.4%(P=0.001)；二者在腫瘤復(fù)發(fā)方面的差異同樣顯著。該研究還發(fā)現(xiàn)，放療前的血清IL-6水平可以在一定程度上預(yù)測放療效果，這可能與IL-6促進(jìn)放療后照射組織DNA損傷修復(fù)有關(guān)。

1.3 經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)與肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC) TACE是中晚期肝癌最常用的治療手段之一，是肝癌綜合治療的重要組成部分。日本學(xué)者Kudo等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)，對于無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，TACE聯(lián)合索拉非尼較單獨(dú)TACE治療可以顯著延長患者的無進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)時(shí)間(25.2個(gè)月vs 13.5個(gè)月，P=0.006)。但該研究尚未報(bào)道兩組患者的OS，聯(lián)合治療對于延長OS的作用尚有待確認(rèn)。中山大學(xué)腫瘤防治中心石明課題組[9]探討了HAIC在合并門靜脈癌栓的晚期肝癌患者中的應(yīng)用，與既往文獻(xiàn)的HAIC方案不同，該研究中HAIC灌注的化療藥物為以奧沙利鉑為主的改良FOLFOX方案。結(jié)果顯示，與索拉非尼單藥治療相比，索拉非尼聯(lián)合HAIC治療不僅極大延長患者的生存時(shí)間(13.37個(gè)月vs 7.13個(gè)月，P<0.001)，并且在聯(lián)合治療組中有16例患者降期接受了根治性手術(shù)切除，其中3例患者腫瘤完全壞死。在此基礎(chǔ)上，2020年美國腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上一篇回顧性研究[10]報(bào)道了HAIC聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期肝癌的初步嘗試，在納入的24例患者中，有17例伴有血管侵犯，有7例同時(shí)合并有肝外轉(zhuǎn)移。在接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的侖伐替尼聯(lián)合HAIC治療后，患者的中位PFS時(shí)間為8.1個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為91.7%和75%。HAIC與靶向藥物的聯(lián)合方案有望在延長晚期肝癌患者生存時(shí)間的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提升晚期肝癌降期轉(zhuǎn)化率，讓更多晚期肝癌患者獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。

既往觀點(diǎn)對術(shù)后輔助性介入治療能否有效預(yù)防肝癌患者的復(fù)發(fā)一直存在爭議，如何有效預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是肝癌綜合治療的一大難點(diǎn)[11]。2020年ASCO上報(bào)道的一項(xiàng)回顧性研究[12]也探討了術(shù)后輔助性TACE聯(lián)合侖伐替尼能否預(yù)防高危患者的術(shù)后復(fù)發(fā)。研究納入了90例合并肉眼癌栓，或者腫瘤破裂侵犯周圍臟器，或者M(jìn)2級(jí)微血管侵犯且腫瘤直徑>8 cm等的手術(shù)患者，分別行TACE治療或者TACE聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量侖伐替尼治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位無疾病生存時(shí)間為12個(gè)月，而單純TACE組的中位無疾病生存時(shí)間為8個(gè)月，存在明顯差異(P=0.036)，提示二者的聯(lián)合一定程度上可以降低高?；颊叩男g(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，值得進(jìn)一步探索。

2 系統(tǒng)治療

2.1 靶向治療 自2007年索拉非尼經(jīng)大型RCT研究證實(shí)可延長肝癌患者OS以來，靶向藥物治療肝癌獲得了突破性的進(jìn)展。隨著近年來侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等靶向藥物在肝癌研究中取得成功，肝癌的靶向藥物選擇不再是索拉非尼一枝獨(dú)秀。在2020年ASCO大會(huì)上，兩項(xiàng)國產(chǎn)原研靶向藥物多納非尼、阿帕替尼的Ⅲ期全國多中心RCT研究均取得了陽性結(jié)果，并進(jìn)行了口頭報(bào)告。其中多納非尼對比索拉非尼的一線研究(ZGDH3研究)[13]結(jié)果顯示，多納非尼可以顯著延長患者的OS，相較索拉非尼治療的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.83，P=0.036；而多納非尼的3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率則低于索拉非尼(P<0.01)。阿帕替尼對比安慰劑治療經(jīng)索拉非尼和/或系統(tǒng)化療失敗的晚期肝癌的Ⅲ期研究(AHELP研究)結(jié)果[14]顯示，阿帕替尼組較安慰劑組患者中位OS明顯延長(8.7個(gè)月 vs 6.8個(gè)月，P=0.047 6)，中位PFS也顯著延長(4.5個(gè)月 vs 1.9個(gè)月，P<0.000 1)。鑒于該兩項(xiàng)研究的結(jié)果，剛剛發(fā)布的中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2020版原發(fā)性肝癌診療指南已經(jīng)將多納非尼和阿帕替尼分別納入肝癌的一線、二線治療選擇。

不可忽視的是，單純靶向藥物治療對肝癌的有效率仍不盡人意，且無明確的療效預(yù)測指標(biāo)，需進(jìn)一步探索其優(yōu)勢人群，并通過聯(lián)合其他治療方法和藥物以取得令人滿意的療效。

2.2 免疫治療 免疫檢測點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)在各個(gè)癌種中的廣泛應(yīng)用掀起了腫瘤治療領(lǐng)域的一場革命，從單藥治療到聯(lián)合治療，從一線治療到二線治療，ICI不斷刷新其應(yīng)用領(lǐng)域，為腫瘤患者帶來福音。

CheckMate040和KEYNOTE224兩個(gè)Ⅱ期研究分別奠定了納武利尤單抗(O藥)和帕博利珠單抗(K藥)在肝癌治療的地位，而針對這兩個(gè)藥物進(jìn)一步的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也相繼展開。O藥向肝癌一線治療的地位發(fā)起沖擊，CheckMate459 Ⅲ期臨床研究[15]結(jié)果表明，O藥單藥治療晚期肝癌患者的OS時(shí)間達(dá)到16.4個(gè)月，雖然對比索拉非尼(中位OS為14.7個(gè)月)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其客觀反應(yīng)率和完全緩解率均優(yōu)于索拉非尼。KEYNOTE240研究[16]則對比了K藥單藥和安慰劑治療索拉非尼后進(jìn)展的患者的效果，并設(shè)置了OS和PFS兩個(gè)共同終點(diǎn)。結(jié)果顯示兩組患者的中位OS時(shí)間分別為13.9個(gè)月和10.6個(gè)月，中位PFS時(shí)間分別為3.0個(gè)月和2.8個(gè)月，由于雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)以及多次期中分析導(dǎo)致的P值損耗，該研究因主要研究終點(diǎn)差異未達(dá)到預(yù)期而宣告失敗，但該研究結(jié)果再次驗(yàn)證了帕博利珠單抗帶來的客觀生存獲益；另一方面，KEYNOTE240研究也為肝癌后續(xù)的藥物臨床試驗(yàn)敲響警鐘——如何客觀地預(yù)估藥物療效并合理地設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)是值得每一位研究者學(xué)習(xí)的重點(diǎn)。

盡管ICI單藥治療肝癌的兩個(gè)大型Ⅲ期研究均受挫，但I(xiàn)CI聯(lián)合方案治療肝癌捷報(bào)頻傳。ICI聯(lián)合抗血管生成治療的策略取得成功標(biāo)志著肝癌治療領(lǐng)域的變革：阿替利珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)是自2007年索拉非尼獲批用于治療肝癌以來唯一以壓倒性優(yōu)勢取得成功的治療方案。IMbrave150研究[17]納入了501例無法切除的肝癌患者，隨機(jī)接受阿替利珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)治療(T+A)或索拉非尼單藥治療。結(jié)果顯示，索拉非尼組患者的中位OS時(shí)間為13.2個(gè)月，而T+A組患者的中位OS則尚未達(dá)到(HR=0.58，P<0.001)(截至2019年8月)。PFS方面，索拉非尼組的PFS時(shí)間為4.3個(gè)月，而聯(lián)合用藥組為6.8個(gè)月(HR=0.59，P<0.001)，兩組患者OS、PFS比較均體現(xiàn)出顯著差異。mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)索拉非尼組患者客觀緩解率為13%，T+A組為33%(P<0.000 1)。此外，T+A組患者的主觀生活質(zhì)量亦明顯優(yōu)于索拉非尼組。亞組分析方面，亞洲人群、肝炎背景、伴有微血管侵犯的患者均可明顯從聯(lián)合治療中受益。值得關(guān)注的是，聯(lián)合治療組有36%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)(包括血壓升高、蛋白尿、食欲下降、腹瀉等)，而索拉非尼組有46%的患者出現(xiàn)。另一個(gè)ICI與抗血管生成藥物的聯(lián)合方案：帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼也取得了不錯(cuò)的初步結(jié)果，該聯(lián)合方案治療不可切除肝癌患者的Ⅰb期研究(KEYNOTE 524)[18]的最新結(jié)果顯示，mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)下聯(lián)合治療組的客觀反應(yīng)率高達(dá)46%；聯(lián)合治療組的中位OS時(shí)間達(dá)到22個(gè)月，中位PFS時(shí)間達(dá)9.3個(gè)月，顯示出良好的療效。然而該研究中3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)67%，包括高血壓、腹瀉、疲勞、AST升高等。由于其顯示出的突出療效，該聯(lián)合方案也被美國食品藥品監(jiān)督管理局評(píng)為“突破性療法”。

既往對于系統(tǒng)性藥物治療的關(guān)注重點(diǎn)更多在于晚期肝癌的治療，而近年來的研究逐步將肝癌的藥物治療推向了更廣的視野——藥物治療可以貫穿于肝癌綜合治療的整個(gè)過程，即將靶向藥物及ICI運(yùn)用于術(shù)前新輔助治療、根治術(shù)后的輔助治療以及聯(lián)合介入、消融、放療等傳統(tǒng)局部治療。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[19]探討了ICI用于可手術(shù)切除的早期肝癌患者圍手術(shù)期治療的潛在價(jià)值，患者術(shù)前接受納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹單抗治療2次后接受手術(shù)切除，術(shù)后再按術(shù)前方案繼續(xù)接受ICI治療，總療程2年，中期報(bào)告已納入的27例患者中有21例接受了手術(shù)治療，3例患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展失去手術(shù)機(jī)會(huì)。手術(shù)患者中有5例達(dá)到了病理完全緩解，3例出現(xiàn)大面積壞死，超過20%的病理完全緩解率驗(yàn)證了ICI用于早期肝癌的優(yōu)異療效，為未來肝癌手術(shù)治療模式提供了新思路。對于初始不可手術(shù)切除的患者，也可以通過聯(lián)合藥物治療或局部治療聯(lián)合藥物治療將腫瘤進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使部分中晚期患者獲得根治機(jī)會(huì)。來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的研究[20]結(jié)果顯示，在60例靶向治療聯(lián)合免疫治療的晚期肝癌患者中，有11例(18.3%)患者可以成功降期至可手術(shù)治療，并且有9例患者成功接受了手術(shù), 術(shù)后證實(shí)5例患者為病理緩解。從開始聯(lián)合治療到實(shí)施手術(shù)的中位時(shí)間僅為99 d，取得了令人滿意的轉(zhuǎn)化治療效果及可接受的等待時(shí)間。也有學(xué)者嘗試使用釔90放射栓塞聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期不可手術(shù)切除的肝癌患者，在接受評(píng)估的36例患者中，有11例患者疾病處于持續(xù)緩解狀態(tài)，客觀緩解率達(dá)31%[21]。與此同時(shí)，眾多關(guān)于ICI用于根治或者消融術(shù)后高危復(fù)發(fā)肝癌輔助治療的研究也在如火如荼地進(jìn)行中。相信在不久的將來，隨著更多肝癌藥物及轉(zhuǎn)化研究的結(jié)果披露，肝癌綜合治療的格局將發(fā)生更大轉(zhuǎn)變。

過去的兩三年中，免疫治療在肝癌領(lǐng)域的突破初現(xiàn)端倪，隨著聯(lián)合方案在晚期肝癌治療中取得成功，藥物治療應(yīng)用于不同分期肝癌的價(jià)值及前景也愈加明朗。可以預(yù)見的是，系統(tǒng)性藥物治療在肝癌治療的全程中將占據(jù)越來越重要的地位，如何識(shí)別受益人群，如何與傳統(tǒng)的局部治療進(jìn)行合理地序貫或聯(lián)合，如何根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)制訂治療方案是目前肝癌治療中最大的挑戰(zhàn)，需要更多的轉(zhuǎn)化研究及臨床研究提供證據(jù)。

除了ICI之外，細(xì)胞免疫治療，特別是嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T)也在肝癌中開展了臨床研究。CAR-T療法的原理在于回輸自體的抗原特異性T淋巴細(xì)胞來達(dá)到定向殺傷腫瘤細(xì)胞的效果[22]。CAR-T療法已被獲批用于治療血液系統(tǒng)腫瘤[23-24]，而在實(shí)體腫瘤，特別是肝癌中則是效果欠佳。一方面，肝癌組織內(nèi)部的異質(zhì)性較大，特定腫瘤抗原的表達(dá)較低使得抗原特異性的T淋巴細(xì)胞僅能殺傷部分腫瘤細(xì)胞；另一方面，特定的腫瘤微環(huán)境也使得T淋巴細(xì)胞難以對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用[22，25]。因此，CAR-T療法的研究仍集中在基礎(chǔ)研究層面，既往的實(shí)驗(yàn)顯示，抗GCP3 CAR-T療法在小鼠模型中可以獲得良好的應(yīng)答，因此目前注冊的CAR-T療法治療HCC的臨床試驗(yàn)中有半數(shù)與抗GCP3 CAR-T相關(guān)[25-26]，期待這系列臨床試驗(yàn)可以給患者帶來福音。

2.3 抗病毒治療 HBV感染導(dǎo)致的肝硬化是我國肝癌最主要的病因，在肝癌治療的過程中，抗病毒治療同樣不可或缺[11]。恩替卡韋和替諾福韋是目前最常用的乙型肝炎抗病毒藥物。有隊(duì)列研究[27]指出，替諾福韋抗病毒治療可以降低乙型肝炎患者肝癌的發(fā)生率。最近有研究提示對于行根治性切除的肝癌患者而言，術(shù)后持續(xù)使用替諾福韋抗病毒治療相較于恩替卡韋而言可更好地降低肝癌的復(fù)發(fā)(P=0.02)，并且延長患者的生存時(shí)間(P=0.03)[28]。但是，在該回顧性研究中，替諾福韋組的患者隨訪時(shí)間顯著短于恩替卡韋組，可能存在幸存者偏倚，結(jié)論還需要RCT來證實(shí)。

3 結(jié)語

近年來，肝癌治療各個(gè)領(lǐng)域新的進(jìn)展層出不窮，從早期肝癌的根治性治療到中期肝癌的聯(lián)合治療，再到晚期肝癌的靶向藥物和免疫治療，越來越多的治療手段和藥物均呈現(xiàn)出令人驚喜的療效。早期肝癌的治療仍是以手術(shù)和消融為主的根治性治療，對于存在高危復(fù)發(fā)因素的患者聯(lián)合TACE或靶向治療可以減少腫瘤復(fù)發(fā)，延長患者術(shù)后生存；中期肝癌的治療則以局部治療例如手術(shù)或介入治療為核心，聯(lián)合其他局部或系統(tǒng)性治療方式來控制腫瘤進(jìn)展，并力求達(dá)到根治；晚期肝癌的治療則以系統(tǒng)性治療為主，適當(dāng)輔以必要的局部治療延緩腫瘤進(jìn)展，降低腫瘤負(fù)荷，同時(shí)重視護(hù)肝及對癥支持治療以改善生活質(zhì)量，延長患者生存。工欲善其事，必先利其器，在肝癌治療“利器”愈發(fā)豐富的背景下，不同學(xué)科間的溝通及綜合治療顯得尤為關(guān)鍵。肝癌治療的迅速進(jìn)步給臨床醫(yī)生和研究者帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。治療決策者應(yīng)充分掌握各個(gè)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，合理運(yùn)用各種治療手段，根據(jù)患者的病情變化及時(shí)調(diào)整治療方案，積極對各種治療的不良反應(yīng)進(jìn)行管理，幫助更多肝癌患者贏得更長生存時(shí)間的同時(shí)獲得更高的生活質(zhì)量。