薛彩強(qiáng)，柯曉艾，鄧娟，李昇霖，劉顯旺，周俊林

1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科，甘肅蘭州730030；2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730030；3.甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅蘭州730030

前言

腦膠質(zhì)瘤作為成人顱腦最常見的原發(fā)性腫瘤，2016年WHO 在膠質(zhì)瘤形態(tài)學(xué)分類基礎(chǔ)上納入了基因分型，將腦膠質(zhì)瘤分為WHO I～Ⅳ級，隨著級別升高，惡性程度不斷增加［1］。WHO Ⅱ～Ⅲ級的膠質(zhì)瘤，由于其腫瘤起源和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不同，可以定義為較低級別膠質(zhì)瘤［2-3］。異檸檬酸脫氫酶-1（Isocitrate Dehydrogenase-1, IDH-1）突變作為腦膠質(zhì)瘤重要的分子標(biāo)記，與患者預(yù)后及靶向治療息息相關(guān)［4-5］。研究顯示，超過70%的WHO Ⅱ～Ⅲ級膠質(zhì)細(xì)胞瘤及由這些較低級別膠質(zhì)瘤演變而來的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在IDH 突變［3］。而關(guān)于較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1 突變型與野生型的MRI特征研究較少。通過研究較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1 突變型及野生型MRI征象，可以術(shù)前對腫瘤進(jìn)行評估，為實(shí)現(xiàn)患者精準(zhǔn)治療及預(yù)后評測提供可能。本文將探討MRI征象在術(shù)前對較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1 突變狀態(tài)中的評估價值，旨在為IDH-l表型術(shù)前無創(chuàng)評估提供影像學(xué)預(yù)測手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月～2019年9月經(jīng)手術(shù)病理初次確診的69 例較低級別膠質(zhì)瘤的臨床、病理及MRI資料。WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤38例、WHO Ⅲ級31例。IDH-1 野生型34 例，其中男性19 例、女性15 例，年齡12～74 歲，平均45.3 歲；IDH-1 突變型35 例，其中男性26 例、女性9 例，年齡16～68 歲，平均41.5 歲。患者術(shù)前 均 行T1WI、T2WI、液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（Fluid Attenuated Inversion Recovery, FLAIR）及T1WI增強(qiáng)序列掃描。

1.2 儀器與方法

采用Siemens Verio 3.0 T 超導(dǎo)MR 掃描儀，掃描參數(shù)：T1WI（GRE 序列）TR 550 ms，TE 11 ms，層厚及層間隔分別為5.0、1.5 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣為256×256；T2WI（TSE序列）TR 2 200 ms，TE 96 ms，層厚及層間隔分別為5.0、1.5 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣為256×256。T2WI-FLAIR，TR 9 000 ms，TE 110.0 ms，層厚及層間隔分別為5.0、1.5 mm，對比劑采用Gd-DTPA，靜脈團(tuán)注，0.1 mmol/kg，流率3.0 mL/s，掃描參數(shù)與平掃一致。

1.3 圖像分析

由2 名10年以上神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師以盲法進(jìn)行閱片，意見分歧時經(jīng)討論達(dá)成一致。分別對腫瘤的位置、病變數(shù)目、直徑（c 軸位最大徑）、囊變壞死、腫瘤邊界、出血、瘤周水腫、是否跨越中線、強(qiáng)化程度（輕、中、重度強(qiáng)化）進(jìn)行分析。其中，根據(jù)腫瘤主體所占據(jù)腦葉位置，將腫瘤部位分為為額葉、顳葉、頂葉、枕葉及其他五部分。病變數(shù)目分為單或多發(fā)（2 個及以上）。腫瘤直徑為實(shí)性部分軸位最大徑。與腦脊液信號相類似的囊性病灶記錄為囊變。腫瘤邊界記錄為清晰或模糊。水腫定義為在T2WI和T2WI-FLAIR 圖像上呈高信號，增強(qiáng)掃描不強(qiáng)化區(qū)域，觀察并記錄水腫最大徑。腫瘤強(qiáng)化程度：低于海綿竇為輕度強(qiáng)化，接近海綿竇但瘤內(nèi)結(jié)構(gòu)可辨認(rèn)為中度強(qiáng)化，瘤內(nèi)結(jié)構(gòu)辨認(rèn)不清為重度強(qiáng)化［6］。

1.4 病理分析

所有患者均行手術(shù)病理檢查，切除標(biāo)本經(jīng)甲醛溶液固定后行HE 及免疫組化染色，并采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction, PCR）擴(kuò)增測序檢測IDH-1突變狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

對較低級別膠質(zhì)瘤突變型及野生型腫瘤的MRI征象及臨床資料使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對2 名觀察者對于MRI征象觀測的一致性使用Kappa 檢驗(yàn)，Kappa＞0.6 為一致性高。進(jìn)行組間比較時，計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，計量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)

經(jīng)統(tǒng)計，較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1突變型與野生型在腫瘤的發(fā)病年齡、性別差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1、表2。

2.2 MRI定量及定性指標(biāo)

兩名神經(jīng)專家意見在腫瘤位置、囊變壞死、邊界、病變數(shù)目、瘤周水腫、出血、是否跨越中線、強(qiáng)化程度方面一致性高（Kappa 為0.774～1.000）。較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1 突變型發(fā)生于額葉、顳葉、頂葉、枕葉、其他部分分別占比為80%、20%、0、0、0，IDH-1 野生型分別占比為47%、12%、6%、12%、33%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），突變型比野生型更好發(fā)于額葉。IDH-1 突變型強(qiáng)化程度為輕度強(qiáng)化、中度強(qiáng)化、重度強(qiáng)化分別占比約83%、14%、3%，而野生型分別占比約41%、44%、15%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IDH-1 突變型壞死最大徑（19.14±17.51）mm 大于野生型（10.62±12.43）mm，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間患者發(fā)病年齡、性別、病變個數(shù)、腫瘤邊界、是否跨越中線、有無出血、腫瘤最大徑、水腫最大徑、囊變最大徑等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1、表2。較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1突變型與野生型影像分別見圖1、圖2。

3 討論

在既往研究中，人們曾認(rèn)為膠質(zhì)瘤的預(yù)后主要取決于組織病理學(xué)分級。隨著分子病理學(xué)發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)特定分子分型對膠質(zhì)瘤無進(jìn)展生存期（Overall Survival,OS）具有顯著影響［7］。分子分型比傳統(tǒng)的組織病理學(xué)分級具有更為豐富的信息，對膠質(zhì)瘤的個性化診療具有很大價值。IDH 突變狀態(tài)已被證實(shí)可以用于膠質(zhì)瘤的預(yù)后及治療反應(yīng)的預(yù)測。研究顯示，IDH-1 突變與膠質(zhì)瘤分級呈負(fù)相關(guān)，WHOⅡ級突變率77%，Ⅲ級55%，Ⅳ級6%，在較低級別膠質(zhì)瘤中IDH-1 突變更為常見［8］。由于組織病理學(xué)分級和分子檢測均需要采取侵入性措施（如活檢、手術(shù)切除），利用無創(chuàng)手段進(jìn)行腫瘤基因型檢測的研究成為熱點(diǎn)。其中MRI掃描是膠質(zhì)瘤診斷及預(yù)后評估的重要輔助手段，可以提供豐富信息［9-10］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了部分MRI特征與IDH-1 突變狀態(tài)具有密切關(guān)聯(lián)，為利用無創(chuàng)手段對膠質(zhì)瘤IDH-1突變狀態(tài)進(jìn)行分類提供了希望［11-12］。目前，關(guān)于IDH-1 突變型及野生型較低級別膠質(zhì)瘤MRI特征的研究尚在探索狀態(tài)。本文通過對比分析較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1 突變型及野生型MRI征象，為術(shù)前評估IDH-1 突變狀態(tài)提供了新途徑，為患者的精準(zhǔn)治療及預(yù)后預(yù)測提供幫助。

表1 IDH-1野生型與突變型較低級別膠質(zhì)瘤患者主要定性指標(biāo)Tab.1 Main qualitative indicators of lower grade glioma IDH-1 wild type and mutant patients

腦膠質(zhì)瘤的位置與預(yù)后密切相關(guān)［13］，而腫瘤的位置與其遺傳特征之間具有關(guān)聯(lián)。目前研究表明，IDH突變狀態(tài)與腫瘤發(fā)生位置有關(guān)［13-15］。Sonoda等［14］發(fā)現(xiàn)，IDH 突變型的WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤更好發(fā)于額葉，且突變型全部位于大腦皮層。Delfanti 等［15］對40 例較低級別膠質(zhì)瘤分析后發(fā)現(xiàn)IDH 突變型腫瘤發(fā)生于額葉更為常見。本組研究中IDH-1 突變型較低級別膠質(zhì)瘤均位于額葉、顳葉，而野生型好發(fā)于額葉之外，與文獻(xiàn)報道一致。原因可能是IDH-1突變型膠質(zhì)瘤起源于某種特定神經(jīng)前體種群［16］，而這種“起源細(xì)胞”可能分化能力有限，分化潛能主要限于側(cè)腦室吻側(cè)延伸部分［17］。由于IDH-1 突變型更多發(fā)生于額葉，手術(shù)更易于切除，因而患者預(yù)后更好。

表2 IDH-1野生型與突變型較低級別膠質(zhì)瘤患者主要定量指標(biāo)Tab.2 Primary quantitative indicators of lower-grade glioma IDH-1 wild-type and mutant-type patients

在既往研究中，人們發(fā)現(xiàn)IDH突變狀態(tài)與強(qiáng)化程度相關(guān)［13、18-19］。宋雙雙等［13］對92例IDH突變型及野生型膠質(zhì)瘤MRI表現(xiàn)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，突變型比野生型強(qiáng)化程度更低，與Qi等［19］研究一致。本研究發(fā)現(xiàn)，較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1突變型比野生型強(qiáng)化程度更低，與既往文獻(xiàn)一致。腦腫瘤的強(qiáng)化程度與微血管密度及腫瘤增殖浸潤程度有關(guān)。有研究證明IDH突變型膠質(zhì)瘤新生血管明顯減少［20］，而且IDH-1突變型具有相對更低的惡性生物學(xué)行為及更好的預(yù)后，以上可能導(dǎo)致了IDH-1 突變型強(qiáng)化程度相對較低。

圖1 患者男，38歲，右側(cè)額葉間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤IDH-1突變型Fig.1 A 38-year-old man:right frontal IDH-1 mutant type anaplastic oligodendroglioma

圖2 患者女，54歲，左側(cè)頂葉間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤IDH-1野生型Fig.2 A 54-year-old woman:left parietal IDH-1 wild type anaplastic oligodendroglioma

在本研究中，較低級別膠質(zhì)瘤IDH-1突變型壞死最大徑大于野生型，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。目前，較少研究表明壞死程度與IDH-1突變具有直接的相關(guān)性［18］。筆者考慮IDH-1 突變型壞死最大徑直徑更大可能與突變型新生血管減少，瘤體組織氧氣及養(yǎng)分缺少有關(guān)，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，較低級別膠質(zhì)瘤的位置、強(qiáng)化程度、壞死最大直徑對鑒別IDH1 突變型及野生型狀態(tài)有一定臨床價值，對較低級別膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療及預(yù)后評估具有重要意義。但是，本組病例數(shù)較少，且未采用功能成像序列，在增加病例數(shù)及納入多模態(tài)磁共振成像技術(shù)后可增加結(jié)果可信性。