李靜宜 宋瑋 聶毅 李紅梅

患者,男，49歲。因“發(fā)現(xiàn)血糖升高5年，雙下肢麻木1年”于2018年5月19日入院?；颊?年前體檢發(fā)現(xiàn)血糖升高，查空腹血糖16.9 mmol/L，明確診斷為糖尿病，口服二甲雙胍、阿卡波糖、瑞格列奈降糖，偶測空腹血糖9～10 mmol/L，餐后2小時血糖8～12 mmol/L。近1年出現(xiàn)雙下肢對稱性麻木，伴蟻走感，視物模糊，出現(xiàn)泡沫尿伴夜尿增多，為進一步調整血糖入住我院。既往史：患者14年前因職業(yè)轉變出現(xiàn)性功能減退，性生活頻率從10次/周減至3次/周，勃起時間自每次15～20分鐘減至每次5～10分鐘，未予以重視，之后性功能進一步減退，9年前開始無性生活，無晨勃，陰毛、腋毛少量脫落，伴剃須次數(shù)減少，自半月剃須1次減至無需剃須。患者系第一胎、第一產，足月順產，出生時情況：身長、體重及阿氏評分不詳，外生殖器男性表型，無畸形，陰莖長度不詳。出生時無窒息史，母親孕產期未接觸特殊化學物品，分娩時母親29歲。母乳喂養(yǎng)至2歲，適時添加輔食，抬頭、坐、爬、站、走路、說話時間與同地區(qū)同齡兒無差異。8歲入學，學習成績一般，體力一般。12歲出現(xiàn)身高突增(2年內身高由150 cm增至170 cm)后平均每年增高5 cm，16歲身高達180 cm。11歲出現(xiàn)腋毛、陰毛生長，12歲睪丸、陰囊增大，14歲出現(xiàn)晨勃、變聲及喉結。17歲體重達90 kg。29歲結婚，31歲育1女。無粉塵及特殊物質接觸史。入院體格檢查：T 36.3 ℃,P 88次/分，R 20次/分，Bp 135/80 mmHg,身高176 cm，體重71 kg，BMI 22.9 kg/m2，腰圍92 cm，臀圍93 cm，指尖距177 cm，上部量87 cm，下部量89 cm。皮膚細膩，腋毛稀疏，面部無須，上頜牙齒已全部脫落，下頜僅殘余6顆牙齒，無腭弓高尖。粗測嗅覺無缺失。甲狀腺未觸及腫大，心、肺、腹體格檢查未見明顯異常。外生殖器男性表型，陰毛稀疏，陰莖牽長7.5 cm，左、右側睪丸容積均約2 ml，質韌。無指短畸形，無通貫掌，雙側肱二、三頭肌腱反射減弱，雙側膝、跟腱反射未引出。輔助檢查：血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺和腎上腺皮質功能未見明顯異常；糖化血紅蛋白(HbA1c)9.2%(<6.5%，括號內為正常參考值范圍，以下相同)，空腹胰島素138.3 pmol/L(17.8～173.0 pmol/L)，C肽1.47 nmol/L(0.37～1.47 nmol/L),100 g饅頭餐后2 h胰島素426.6 pmol/L(90.0～1 730.0 pmol/L),C肽2.52 nmol/L(1.85～14.70 nmol/L)；總膽固醇(TC)5.36 mmol/L(≤5.18 mmol/L),甘油三酯(TG)2.16 mmol/L(≤1.70 mmol/L),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)3.80 mmol/L(≤3.37 mmol/L),尿白蛋白3 008 mg/d(<30 mg/d)，尿總蛋白4 010 mg/d(<150 mg/d)；卵泡刺激素(FSH)43.56 IU/L(1.5～12.4 IU/L),黃體生成素(LH)36.48 IU/L(1.7～8.6 IU/L),泌乳素(PRL)190.3 mU/L(86.0～324.0 mU/L),雌二醇(E2)18.64 pmol/L(95.00～223.00 pmol/L),孕酮0.434 nmol/L(0.600～4.500 nmol/L),睪酮1.74 nmol/L(10.00～28.00 nmol/L),血鈣2.35 mmol/L(2.11～2.52 mmol/L),血磷1.27 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L),25(OH)D36.9 μg/L(15.0～38.0 μg/L);頭顱核磁共振檢查結果示腦實質多發(fā)缺血灶，腦白質脫髓鞘，老年性腦改變；腹部超聲檢查結果示輕度脂肪肝，下肢血管和頸部血管超聲結果示動脈粥樣硬化伴多發(fā)斑塊形成；生殖器超聲示雙側睪丸萎縮，左側大小約2.1 cm×0.7 cm,右側大小約1.8 cm×0.8 cm；骨密度檢查結果示全髖部位與正常同性別年齡人群骨峰值標準差(T值)：﹣2.86;眼底檢查結果示非增殖期糖尿病視網膜病變；雙下肢肌電圖檢查結果示神經傳導的速度減慢，潛伏期延長；直立傾斜試驗結果陽性；染色體測定為47，XXY。入院診斷：Klinefelter綜合征，繼發(fā)性骨質疏松，2型糖尿病，糖尿病周圍血管病變，糖尿病周圍神經病變，糖尿病非增殖期視網膜病變，糖尿病腎病G1A3,高脂血癥。入院后給予二甲雙胍1 000 mg早、晚口服聯(lián)合西格列汀100 mg每日1次，并補充維生素D和鈣。治療2周后血糖水平逐漸改善，空腹血糖6.2 mmol/L,餐后2小時血糖8.3 mmol/L。治療1個月后，患者病情好轉要求出院，門診給予肌注十一酸睪酮(125 mg每月1次)治療，治療2個月后體力好轉，肌力增加，性欲無改善，血糖水平未見進一步下降，降糖藥物劑量無變化。

討 論

Klinefelter綜合征又稱先天性曲細精管發(fā)育不全綜合征，是一種性染色體異常疾病，該病患者多有1條或幾條X染色體，是引起原發(fā)性睪丸功能減退的常見先天性疾病，在男性人群中的患病率為0.2%，最常見的核型是47,XXY[1-2]。該病患者睪酮水平降低，F(xiàn)SH及LH水平增高，臨床表現(xiàn)為女性性征突出，睪丸小，性功能低下及不育。Klinefelter綜合征患者糖尿病的患病率可達15%以上，發(fā)病風險較正常人群明顯增高，平均發(fā)病年齡為30歲，且血糖不易控制[3]。Klinefelter綜合征引起糖尿病的機制尚未明確，既往認為降低的睪酮水平通過炎癥因子和脂肪因子能導致胰島素水平上升[4]。國內外多項研究推測Klinefelter綜合征存在皮下胰島素抵抗，延遲胰島素由皮下向血液的吸收過程，從而導致糖代謝紊亂[5]。此外相關研究發(fā)現(xiàn)，糖代謝正常人群使用促性腺激素釋放激素(GnRH)治療后會導致糖代謝紊亂，因此GnRH水平異?？赡苁菍е绿谴x異常的另一重要原因[6]。本例本患者補充雄激素后糖代謝未見進一步改善，進一步說明睪酮水平降低不是引起糖代謝異常的唯一促動機制。腹型肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗等多種因素可共同加重糖代謝異常。本例患者糖尿病病程短，合并糖尿病腎病G1A3、糖尿病周圍血管、糖尿病周圍神經和糖尿病非增殖期視網膜病變，血管病變重，多次出現(xiàn)黑矇及意識喪失，長程視頻腦電圖檢查結果正常，腎臟病理檢查結果支持糖尿病腎病診斷。Klinefelter綜合征合并糖代謝異常有多重因素參與其中，其易發(fā)生糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質量，更需早期強化管理。

Klinefelter綜合征患者睪酮水平降低，促性腺激素水平升高，雄激素與骨代謝關系密切[7]。睪酮缺乏是導致男性骨質疏松癥最主要的原因之一，體內雄激素水平低下可引起破骨細胞活性增強，減少降鈣素的分泌，并使1,25(OH)2D3合成受損，導致骨密度降低。本患者為中年男性，Klinefelter綜合征未得到及時診斷和治療，骨密度逐漸降低?？紤]為長期雄激素缺乏所致骨質疏松。若早期發(fā)現(xiàn)并診斷Klinefelter綜合征，積極給予雄激素補充治療，輔助補充鈣劑及維生素D，對早期改善患者的預后至關重要。

Klinefelter綜合征患者通常為無精子癥、精子量極少或嚴重的少、弱、畸形精子癥表現(xiàn)，曾被認為多是不育。但在少數(shù)病例中，其部分生精小管組織可見完整的生精過程及成熟精子。后來研究發(fā)現(xiàn)少部分患者可表現(xiàn)為隱匿精子癥或少精子癥，并有自然受孕產生子代的報道[8]。本例患者性功能逐漸減退，31歲育1女，曾考慮為嵌核型Klinefelter綜合征，但染色體測定為47，XXY，后續(xù)研究需患者完善親子鑒定等進一步明確。

患者以血糖升高作為首診癥狀，經仔細詢問病史、體格檢查及完善實驗室檢查后診斷為Klinefelter綜合征和骨質疏松，但患者自然受孕且產生子代，較為少見。Klinefelter綜合征與糖代謝密切相關。本例患者補充雄激素后肌力增加，但性欲和糖代謝無明顯改善，也有研究顯示類似結果[9]，具體原因還有待深入研究。此外本例患者病例資料還提示仔細詢問病史及系統(tǒng)的體格檢查對疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療至關重要。