夏玉雪 方峻

機體的正常止血功能依賴于完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能、正常的血小板質(zhì)量和數(shù)量及凝血/抗凝/纖維蛋白溶解系統(tǒng)的平衡。遺傳性或獲得性的血管、血小板、凝血、抗凝及纖維蛋白溶解等止血、凝血機制異常，均可導致機體發(fā)生自發(fā)性出血或外傷后出血不止。早期診斷及合理的止血措施對改善出血性疾病患者的預后至關(guān)重要。我們現(xiàn)對臨床常用止血藥物的作用機制、適應證、不良反應及可能導致的并發(fā)癥予以綜述。

一、促進凝血因子活性的止血藥物

1.蛇毒血凝酶

白眉蛇毒血凝酶是從長白山白眉蝮蛇凍干蛇毒中提取的、含有類凝血酶和類凝血激酶的復合制劑；蛇毒血凝酶為巴曲酶的一種，是從巴西洞蝮蛇蛇毒中提取的酶性止血劑。這些制劑可在Ca2+存在下，活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并增強血小板的凝集；類凝血激酶在血小板因子3的存在下,可促使凝血酶原變成凝血酶，也可激活凝血因子Ⅴ和Ⅹ，提高凝血活性。此類制劑適用于各類原因引起的出血和出血性疾病，也可用于圍術(shù)期預防出血。不良反應包括過敏性休克、過敏反應、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、心悸、皮疹、瘙癢、潮紅等；其他罕見的并發(fā)癥包括低纖維蛋白原血癥、支氣管痙攣、深靜脈血栓和腹痛、關(guān)節(jié)痛。蛇毒凝血酶可降解纖維蛋白原，釋出纖維蛋白肽A，形成纖維蛋白單體，并促使纖維蛋白單體在血管破損處聚合成纖維蛋白多聚體，發(fā)揮止血作用，但大量、長期使用此類制劑也可導致低纖維蛋白原血癥，反而可能加重出血[1]。

2.維生素K

維生素K(VK)是一種脂溶性維生素，天然形式的VK包括VK1、VK2，人工合成的VK包括VK3、VK4，其中VK1和VK4應用較多。維生素K依賴性凝血因子(FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ)需借助VK活化為有凝血活性的凝血因子。VK治療適用于VK缺乏引起的出血、低凝血酶原血癥及新生兒出血。VK靜脈注射速度超過5 mg/min時可引起面部潮紅、出汗、胸悶、支氣管痙攣和血壓下降等過敏反應，新生兒或早產(chǎn)兒應用VK劑量超過5 mg/d易引起高膽紅素血癥或氧化損傷性溶血。肌肉注射可引起局部紅腫和疼痛；口服制劑可引起胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉等；過敏性休克罕見[2]。

3.去氨加壓素

去氨加壓素是精氨酸加壓素的衍生物，可促進血管內(nèi)皮細胞釋放血管性血友病因子(vWF)，從而改善血小板粘附、聚集功能，并有穩(wěn)定、提高血漿中凝血因子Ⅷ活性的作用；可用于控制或預防血友病A、血管性血友病患者發(fā)生出血。其常見的不良反應包括頭痛、惡心、胃痛，還可見鼻黏膜充血、鼻出血、鼻炎、子宮絞痛、低血鉀、過敏反應，偶見血壓升高、紫紺、心肌缺血、面部潮紅、皮膚紅斑、腫脹、燒灼感等。去氨加壓素尚可用于治療中樞性尿崩癥，水中毒繼發(fā)的癲癇發(fā)作是去氨加壓素一種潛在的罕見并發(fā)癥[3]。

二、抗纖維蛋白溶解藥物

人工合成的纖溶抑制劑主要為賴氨酸類似物，如氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、氨基己酸等，對纖溶酶原和纖溶酶上賴氨酸結(jié)合部位有高親和力，可競爭性抑制纖維蛋白與纖溶酶的結(jié)合，阻斷纖維蛋白凝塊的溶解，從而發(fā)揮止血作用。

1.氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸主要用于急性或慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血；用于富含纖溶酶原的臟器(如前列腺、尿道、肺臟、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺)外傷或手術(shù)時的出血；用于人工流產(chǎn)、胎盤早剝、死胎和羊水栓塞引起的纖溶性出血；也可作為血友病活動性出血的聯(lián)合用藥，防治血友病患者拔牙或口腔手術(shù)后的出血。彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)中的纖溶亢進為繼發(fā)性，一般情況下不推薦將纖溶抑制藥物用于DIC，但當患者存在明顯高纖溶狀態(tài)，如急性早幼粒細胞白血病(APL)、前列腺癌、羊水栓塞，也可酌情考慮使用抗纖溶藥物[4]。氨甲環(huán)酸的不良反應較氨基己酸少見，可出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐，經(jīng)期不適少見，偶有藥物過量所致顱內(nèi)血栓形成和出血。

2.氨甲苯酸

氨甲苯酸的適應證同氨甲環(huán)酸。對有血栓形成傾向者慎用。氨甲苯酸的抗纖溶活性較氨基己酸強5倍，其不良反應極少見，偶有頭昏、頭痛、眼部不適,偶可發(fā)生過敏性休克,長期或大劑量應用可促進血栓形成[5]。

3.氨基己酸

氨基己酸的適應證同氨甲環(huán)酸。該藥排泄快，藥效維持時間較短，劑量增大則不良反應增多，現(xiàn)較少應用。常見的不良反應包括惡心、嘔吐和腹瀉，其次為眩暈、瘙癢、頭暈、耳鳴、全身不適、鼻塞、皮疹、紅斑、不泄精等，使用劑量超過16 g/d時尤易發(fā)生。可因血管擴張而發(fā)生體位性低血壓、結(jié)膜和鼻黏膜充血等。此外，氨基己酸易引起血栓形成和心、肝、腎功能損害。過敏性休克偶有報道[6]。

三、收縮血管、改善毛細血管通透性、增強血小板活性的藥物

1.酚磺乙胺

酚磺乙胺能增強毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，還可促進血小板生成，增強血小板的聚集和粘附功能，促進血小板釋放活性物質(zhì)并加快血凝塊收縮。該藥物主要用于預防圍術(shù)期出血及血小板功能不良、血管脆性增加引起的出血，也可用于嘔血、血尿。其不良反應包括惡心、頭痛、皮疹等，偶有過敏性休克、藥物熱、流感樣綜合征的報道。偶可出現(xiàn)過敏性休克[7]。

2.卡巴克洛

卡巴克洛又名腎上腺色腙，為腎上腺素氧化產(chǎn)物腎上腺色素的縮氨脲水楊酸鈉鹽，通過增強毛細血管對損傷的抵抗力和抑制前列腺素E1的合成和釋放，降低毛細血管的通透性并縮短出血時間。該藥物可用于毛細血管通透性增加所導致的出血，如特發(fā)性紫癜、視網(wǎng)膜出血、慢性肺出血、胃腸出血、鼻出血、咯血、血尿、痔出血、子宮出血、腦出血等。該藥物可產(chǎn)生水楊酸樣反應，如惡心、嘔吐、頭暈、耳鳴、視力減退、精神紊亂等。

3.垂體后葉素

垂體后葉素是從動物的腦垂體中提取的水溶性成分，包括縮宮素和精氨酸加壓素，對平滑肌有強烈收縮作用，使小動脈、小靜脈和毛細血管收縮，以血管和子宮基層作用最強。主要用于因?qū)m縮乏力所致產(chǎn)后出血、肺出血、食管及胃底靜脈曲張破裂出血。垂體后葉素的不良反應主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、心悸、頭暈等，還可出現(xiàn)低鈉血癥、支氣管哮喘及過敏性休克等[8]。

四、凝血因子制劑

成分輸血(如新鮮冰凍血漿、低溫冷沉淀、血小板輸注)可為血小板計數(shù)降低、凝血因子水平或活性低下的出血患者提供必要的替代治療。從健康人血液中純化或通過基因重組技術(shù)制備的凝血因子制劑在臨床出血性疾病的治療中也逐漸得到廣泛應用。

1.人凝血因子Ⅷ(hFⅧ)

hFⅧ主要用于防治因血友病A和獲得性凝血因子Ⅷ缺乏導致的出血癥狀及手術(shù)中出血。應用后可出現(xiàn)短暫的寒顫、惡心、頭暈或頭痛，偶可發(fā)生過敏反應。

2.人凝血因子Ⅸ(hFⅨ)或人凝血酶原復合物(PCC)

hFⅨ或PCC主要用于治療先天性和獲得性FⅡ、FⅦ、FⅨ及FⅩ缺乏，如血友病B、FⅡ、FⅦ、FⅩ缺乏癥、嚴重肝病導致的凝血功能障礙、VK缺乏癥、DIC中凝血因子大量消耗的低凝狀態(tài)、抗凝劑過量，也可以用于各種原因?qū)е履冈瓡r間延長而需手術(shù)患者的出血預防。此外，對已產(chǎn)生FⅧ抗體的血友病A患者的出血也有預防和治療作用。其不良反應包括惡心、味覺反常、頭痛、頭暈、過敏性鼻炎、蕁麻疹、FⅨ抑制劑產(chǎn)生、胸部緊束感、視覺障礙、腎梗死[9]、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛及超敏反應等[10]，偶有DIC、深靜脈血栓形成及肺栓塞等報道。

3.纖維蛋白原

主要用于先天性纖維蛋白原減少或缺乏，以及獲得性纖維蛋白原減少或缺乏如嚴重肝臟損傷、肝硬化、DIC、產(chǎn)后大出血和因大手術(shù)、外傷或內(nèi)臟出血等引起的纖維蛋白原缺乏。少數(shù)患者會出現(xiàn)過敏反應和發(fā)熱。

4.重組人活化凝血因子Ⅶ(rhFⅦa)

主要用于對FⅧ或FⅨ產(chǎn)生抑制物或具有高記憶應答的先天性和獲得性血友病患者、先天性FⅦ缺乏者及具有血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa或人類白細胞抗原(HLA)抗體、既往或現(xiàn)在對血小板輸注無效或不佳的血小板無力癥患者[9]。其不良反應主要包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹等過敏反應，靜脈血栓風險與劑量和手術(shù)干預相關(guān)，rhFⅦa總劑量可預測30天內(nèi)血栓栓塞事件的發(fā)生；rhFⅦa的給藥劑量與并發(fā)癥發(fā)生率之間存在潛在關(guān)系；成人心臟手術(shù)圍術(shù)期給予rhFⅦa會增加動脈血栓形成事件和院內(nèi)死亡率的風險，接受rhFⅦa的體外循環(huán)術(shù)后小兒患者發(fā)生血栓并發(fā)癥的可能性較未接受rhFⅦa治療的體外循環(huán)術(shù)小兒患者約高3.9倍[11-12]。

六、其他

1.魚精蛋白

魚精蛋白是從魚類精液提取的低分子量堿性蛋白質(zhì)，可與肝素結(jié)合并使肝素失去抗凝作用，用于肝素過量所致的出血。靜脈注射過快可引起低血壓、心動過速、呼吸困難、面色潮紅甚至休克，由藥物直接作用于心肌或周圍血管擴張所致；也有肺動脈高壓及高血壓的報道。使用過量會引起出血。對魚過敏者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等過敏反應；此外，還有魚精蛋白誘導血小板減少癥的報道[13]。

2.抑酸劑

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)和H2受體拮抗劑(H2RAs)均可抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，胃酸濃度降低有利于血小板聚集和纖維蛋白凝塊形成，可用于上消化道出血的止血和預防再出血[14]。常用的PPIs有艾司奧美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑等，其常見不良反應包括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀及頭痛，少見不良反應包括頭暈、反酸、咳嗽、上呼吸道感染、皮疹、乏力、蕁麻疹、外周水腫、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高等。常用的H2RAs包括雷尼替丁、法莫替丁等，少數(shù)患者可有口干、頭暈、失眠、便秘腹瀉、皮疹、面部潮紅、血壓上升、月經(jīng)失調(diào)、白細胞減少，偶見輕度轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應。

3.生長抑素、奧曲肽

生長抑素可抑制胃泌素、胃酸及胃蛋白酶的分泌，并能明顯減少內(nèi)臟器官的血流量，有效控制肝臟血流與門靜脈壓,進而顯著改善消化道出血癥狀。奧曲肽是人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，藥理作用與生長抑素相似，但作用持續(xù)時間更長。主要用于食管-胃底靜脈曲張破裂出血的緊急止血及預防再出血。常見不良反應為腹瀉、腹痛、惡心、脹氣、頭痛、膽石癥和便秘，其他常見的不良反應還包括頭暈、局部疼痛、膽泥形成、甲狀腺功能障礙、稀便、糖耐量受損、嘔吐、無力和低糖血癥[15]。

4.雌、孕激素

異常子宮出血止血的方法包括孕激素內(nèi)膜脫落法、大劑量短效復方口服避孕藥治療等。孕激素使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)為分泌期，停藥后發(fā)生撤退性出血，當陳舊的內(nèi)膜脫落，新內(nèi)膜覆蓋創(chuàng)面，出血停止；大劑量應用孕激素可使部分患者月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)。如服用戊酸雌二醇片可出現(xiàn)乳房脹痛、胃部不適、惡心、頭痛、體重增加及子宮出血等。應用大劑量雌激素可使子宮內(nèi)膜處于增生期，修復創(chuàng)面進而能夠較快止血。如服用左炔諾孕酮片偶有輕度胃腸道不適[16]。

5.局部止血材料和藥物

臨床上常用的局部止血材料有止血海綿、生物蛋白膠、止血粉和止血紗布等[17]；此外，一些中草藥也具有較好的止血效果，如云南白藥、三七、白芨等。局部應用需注意傷口清潔以防感染，可能發(fā)生過敏反應。

綜上所述，出血性疾病種類繁多，發(fā)病機制各異，輕者可僅表現(xiàn)為皮膚出血點、紫癜，重者可發(fā)生顱內(nèi)出血等危及生命的臟器出血。需盡早針對病因、單用或聯(lián)合使用多種止血藥物，同時也應警惕止血藥物的不良反應，注意觀察、監(jiān)測和防治，提高治療的安全性。