李安琪 綜述 丁爽 審校

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)最常見的腫瘤，膠質(zhì)瘤占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的比例將近28%，占惡性腫瘤的80%左右，其發(fā)病率仍有逐年上升的趨勢[1]。

2008年，Parsons等[2]發(fā)現(xiàn)異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突變對腦膠質(zhì)瘤的診斷、治療及預(yù)后判斷有著非常重要的意義。2016年版 WHO中樞神經(jīng)腫瘤分類將IDH作為新分類標(biāo)準(zhǔn)的條件之一，列入腫瘤分類的關(guān)鍵要素[3]。大量研究表明，IDH1突變與膠質(zhì)瘤預(yù)后有著非常密切的關(guān)系[4]；隨后，Leu等[5]研究發(fā)現(xiàn)IDH1突變膠質(zhì)瘤的預(yù)后明顯好于IDH1野生型膠質(zhì)瘤，認為IDH1突變可能成為新治療靶點。而且近年來隨著藥物的不斷研發(fā)，IDH1相關(guān)靶向藥物取得較好的進展[6-7]，通過評估腫瘤的IDH1突變狀態(tài)，能更好地指導(dǎo)外科醫(yī)生進行個體化治療。因此在術(shù)前評估膠質(zhì)瘤的IDH1突變狀態(tài)對治療方案的設(shè)計及預(yù)后評價具有重要意義。

MRI是腦膠質(zhì)瘤診斷的常用影像學(xué)檢查方法。由于部分高、低級別膠質(zhì)瘤在MRI常規(guī)序列上有著相似的影像學(xué)表現(xiàn)，相關(guān)研究報道10%～20%的低級別膠質(zhì)瘤會表現(xiàn)出強化，10%～38 %的高級別膠質(zhì)瘤不強化或輕度強化，說明腫瘤強化程度與惡性程度并不完全一致，故應(yīng)用常規(guī)MRI序列對不同級別膠質(zhì)瘤進行分級診斷的準(zhǔn)確度不高[8-10]，因此需要應(yīng)用多模態(tài)磁共振功能成像。多模態(tài)磁共振功能成像可從解剖水平、功能水平以及分子水平對腦腫瘤進行更加全面、系統(tǒng)和精準(zhǔn)的評價。在臨床工作中，常用的多模態(tài)磁共振功能技術(shù)包括擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted Imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging，PWI)、磁共振波譜成像(MRI spectroscopy，MRS)等。

DWI

DWI通過施加擴散敏感梯度場，可以用于評估活體組織在生理或病理狀態(tài)下的水分子布朗運動(即擴散運動)情況。當(dāng)活體組織發(fā)生病理改變時，其中的水分子擴散速率也將發(fā)生不同程度改變，從而使DWI上的信號發(fā)生改變。因此，DWI可無創(chuàng)性評估組織細胞密度，預(yù)測組織細胞增殖活性。DWI定量指標(biāo)為表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficients，ADC)。相關(guān)研究表明，較低的ADC值偏向于高級別膠質(zhì)瘤的診斷，而較高的ADC值則傾向于低級別膠質(zhì)瘤的診斷[11]，但此關(guān)系并非絕對，由于高級別膠質(zhì)瘤常伴有多種組織學(xué)形態(tài)特征改變，如水腫、壞死、出血、囊性變或黏液變等也可影響水分子擴散程度，并且瘤周大面積水腫引起的組織受壓也可引起腫瘤ADC值降低。嘗試?yán)肁DC值來評估IDH突變狀態(tài)較其他功能性檢查具有更大的臨床意義和實用性。

Thust等[12]對非強化的WHOII/III級膠質(zhì)瘤進行研究，通過標(biāo)準(zhǔn)化工具對腫瘤單層最大截面和整體腫瘤容積進行了ADC分析，結(jié)果表明ADC值有助于識別未強化的膠質(zhì)瘤的分型，IDH1野生型膠質(zhì)瘤的ADC 值低于 IDH1突變型腫瘤，他們提出ADC比值≤1.8可以作為非強化膠質(zhì)瘤新的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。Leu等[13]探討了DWI信號能否識別膠質(zhì)瘤IDH分子亞群：IDH1野生型膠質(zhì)瘤、IDH1突變1p19q完整型以及IDH1突變1p19q聯(lián)合缺失型；結(jié)果表明在三個不同的基因亞型中，ADC值具有很高的判別性，特別是在IDH1突變型與IDH1野生型之間。總的來說，上述結(jié)果表明ADC值測量是一種簡單而強大的分子分型方法，與組織學(xué)特征相比，DWI可以較好地區(qū)分腫瘤基因分型，可用于非強化型膠質(zhì)瘤的分子分型，特別適用于鑒別 IDH1野生型腫瘤。

DTI

DTI是基于DWI技術(shù)上新的磁共振成像技術(shù)，通過施加6個以上方向的擴散敏感梯度場，從而在三維空間內(nèi)能更全面地獲得體素內(nèi)水分子的各向異性程度及擴散情況；定量研究的主要參數(shù)有表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficients，ADC)、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、相對各向異性(relative anisotropy，RA)及評價各向同性的平均擴散率(mean diffusivity，MD)[14]。

Tan等[15]通過對112例膠質(zhì)瘤患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤的DTI指標(biāo)包括最大FA、rmFa、最小ADC和rmADC，有可能區(qū)分IDH1突變的膠質(zhì)瘤與未突變的Ⅱ級和Ⅲ級腫瘤。IV級腫瘤中的最小ADC值和rmADC有助于區(qū)分IDH1突變的膠質(zhì)母細胞瘤與未突變的膠質(zhì)母細胞瘤。rmADC是無創(chuàng)檢測不同腫瘤等級突變的最佳指標(biāo)。后續(xù)有學(xué)者對90例少突膠質(zhì)細胞瘤患者進行了回顧性研究，研究結(jié)果表明最大FA值和最小ADC值是區(qū)分有與無IDH1突變的少突膠質(zhì)細胞瘤的有效DTI參數(shù)。IDH1突變的少突膠質(zhì)細胞瘤的FA值明顯低于無IDH1突變的少突膠質(zhì)細胞瘤。因此，他們認為DTI可以為無創(chuàng)性評估腫瘤的IDH狀態(tài)提供一種新的方法。并且DTI指標(biāo)的定量分析為IDH1突變導(dǎo)致少突膠質(zhì)細胞瘤中腫瘤增殖和血管生成改變的觀點提供了支持[16]。

DKI

DKI是DTI在技術(shù)上的延伸，用于探查水分子的非高斯擴散特性。與DTI技術(shù)相比，DKI可以提供更多組織微觀結(jié)構(gòu)的信息。DKI技術(shù)的常用參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radial kurtosis，RK)等[17]。MK是應(yīng)用最為廣泛的DKI參數(shù)，可以反映組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，如腫瘤組織內(nèi)細胞異型性、細胞核的多形性越明顯，間質(zhì)中血管增生越豐富，則MK值越高[18-19]。

Hempel等[20]對50例經(jīng)組織病理學(xué)證實的膠質(zhì)瘤患者進行標(biāo)準(zhǔn)化平均峰度(Normalized mean kurtosis，MKn)和平均擴散率(Normalized mean diffusivity，MDn)測量，結(jié)果顯示IDH1突變的腫瘤的MKn值明顯低于IDH1野生型腫瘤，原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的MKn值明顯高于星形細胞瘤和少突膠質(zhì)瘤。MK可用于深入了解有關(guān)IDH1突變狀態(tài)的膠質(zhì)瘤。考慮到這些分子標(biāo)記的診斷和預(yù)后意義，他們認為MK是一種有潛力的膠質(zhì)瘤體內(nèi)生物標(biāo)記物。Zhao等[21]應(yīng)用DKI和DTI綜合評價膠質(zhì)瘤腫瘤分級、IDH1突變狀態(tài)和腫瘤增殖率，他們認為與DTI相比，DKI在膠質(zhì)瘤術(shù)前綜合評價方面具有很大優(yōu)勢,多變量Logistic模型分析進一步提高了膠質(zhì)瘤分級的診斷價值；在所有參數(shù)中，KA(敏感度74%，特異度75%，曲線下面積0.72)對膠質(zhì)瘤分級、IDH1突變狀態(tài)和細胞增殖率的診斷價值最高，是一個有應(yīng)用前景的影像學(xué)指標(biāo)。

PWI

PWI是利用示蹤劑顯示腦血管系統(tǒng)信號變化的成像方法，示蹤劑可以是內(nèi)源性(動脈血)或外源性大分子對比劑(釓對比劑)。動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)是使用動脈血作為示蹤劑的內(nèi)源性PWI方法，動態(tài)磁敏感性對比加權(quán)成像(dynamic susceptibility sontrast,DSC)和動態(tài)對比增強灌注(dynamic susceptibility enhancement,DCE)則是外源性PWI方法。

DSC利用團注順磁性對比劑首次通過血管時，引起血管周圍磁場的變化，縮短相應(yīng)的T2*弛豫時間，實現(xiàn)對腦腫瘤微血管密度、血管新生程度和血管生成活性的準(zhǔn)確評估。定量指標(biāo)腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)和平均通過時間(mean transit time，MTT)是DSC常用的血流動力學(xué)參數(shù)，并被廣泛用于膠質(zhì)細胞瘤的術(shù)前分級、分子分型和預(yù)后評價。

Tan等[22]通過回顧性研究WHO Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤，發(fā)現(xiàn)IDH1突變型膠質(zhì)瘤與 IDH1野生型膠質(zhì)瘤患者的rCBV值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究表明，DSC磁共振成像提供的rCBV比值可能是檢測膠質(zhì)瘤中IDH1基因類型的潛在成像特征。利用rCBV值作為DSC磁共振成像的一個特征，用于評價不同級別腫瘤細胞中 IDH基因的狀態(tài)。IDH1野生型膠質(zhì)瘤的rCBV 值均高于同一WHO級別的IDH1突變型膠質(zhì)瘤，這一結(jié)論與Xing等[23]、Kickingereder等[24]的結(jié)論一致。因此應(yīng)用DSC評估膠質(zhì)瘤IDH突變狀態(tài)是有意義的。

DCE灌注法在一個時間過程中通過細胞外釓對比劑來評估T1WI信號的相關(guān)性變化，并可通過動力學(xué)的雙室腔模型來量化[25]。DCE灌注參數(shù)Ktrans、Ve值在低度與高度膠質(zhì)瘤之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。Hilario等[27]通過對彌漫性膠質(zhì)瘤進行研究來評價DCE診斷高、低度惡性腫瘤的準(zhǔn)確性，通過ROC曲線分析Ktrans和Ve在膠質(zhì)瘤分級中的意義，此外高度惡性IDH1突變型腫瘤的ktrans值較低。

Brendle等[28]研究認為，DCE和ASL在鑒別膠質(zhì)瘤中是互補的，兩者結(jié)合可以提高診斷效能，ASL無需對比劑即可觀察腦灌注。ASL灌注腦血流量可以區(qū)分星形細胞瘤IDH1突變型和IDH1野生型，敏感度為0.75，特異度為0.88，并且傾向于區(qū)分星形膠質(zhì)細胞瘤，少突膠質(zhì)細胞瘤的IDH突變，因此ASL具有區(qū)分突變型與野生型的潛力，ASL和DCE灌注技術(shù)之間除了技術(shù)上的差異，兩種技術(shù)更為互補，ASL灌注更多地反映在IDH突變引起的新生血管上，而DCE灌注更明確地反映在血管通透性分級上。

MRS

MRS是一種利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進行特定原子核及化合物分析的方法，是目前唯一能對活體組織代謝、生化變化、化合物進行定量分析的無創(chuàng)技術(shù)。1H在體內(nèi)豐度最大,目前1H-MRS應(yīng)用也最為廣泛，能檢測到N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetyl Aspartate，NAA)、膽堿(Choline,Cho)、肌酸/磷酸(Creatine/Phosphocreatine，Cr/PCr)、谷氨酸復(fù)合物(Glutamine，Glx)、乳酸(Lactate，Lac)、脂質(zhì)(Lipids，Lip)、肌醇(Myo-inositol，MI)等。高分辨魔角旋轉(zhuǎn)磁共振波譜(high-resolution magic angle spinning MR spectroscopy，HRMAS MRS)是近年來出現(xiàn)的離體磁共振波譜技術(shù)，其場強高，能獲得活體所無法顯示的更多代謝物信息，檢測如甘油磷酸膽堿(Choline glycerophosphatide，GPC)、磷酸膽堿(Phosphocholine，PCho)、甘氨酸(Glycine，Gly)、?；撬?Taurine，Tau)、丙氨酸(Alanine，Ala)、Lac 等化合物。

IDH1基因突變改變生物酶功能，消耗α-酮戊二酸和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADP)而產(chǎn)生致癌代謝物2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG),IDH突變導(dǎo)致非常高水平的降解物D-2HG的積累。相關(guān)研究表明IDH1突變型腫瘤的降解產(chǎn)物D-2HG水平明顯高于IDH1野生型腫瘤，并被認為是一種新的腫瘤代謝物[29]。

Pope等[30]通過對原發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者(27例)進行光譜磁共振成像，以研究MRS檢測2-HG 產(chǎn)生的能力。采用標(biāo)準(zhǔn)的單體素短回波點分辨率空間選擇(point-resolved spatial selection,PRESS)序列檢測體內(nèi)2-HG，其TE值為30ms,使用LC模型軟件對MRS數(shù)據(jù)中的2-HG 水平進行量化。切除的腫瘤通過基因組DNA測序、Ki-67免疫組織化學(xué)增殖指數(shù)、2-HG和其他代謝物濃度的液相色譜-質(zhì)譜法(liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)分析IDH1突變狀態(tài)。MRS檢測結(jié)果顯示，與野生型IDH1相比，有IDH1突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤的2-HG水平升高。MRS檢測的體內(nèi)2-HG水平與LC-MS檢測的相應(yīng)腫瘤標(biāo)本的體外2-HG水平顯著相關(guān)。與野生型腫瘤相比，IDH1突變型膠質(zhì)瘤組織中的膽堿含量升高，谷胱甘肽含量降低。由此他們得出結(jié)論，1H-MRS 為腦膠質(zhì)瘤中2-HG的檢測提供了一種非侵襲性的方法，并可作為IDH1突變型腦腫瘤患者的潛在生物標(biāo)志物。除了2-HG，MRS測定的其他幾種代謝物的改變也與IDH1突變狀態(tài)相關(guān)。

Andronesi等[31]發(fā)現(xiàn)2-HG可以在膠質(zhì)瘤患者中使用光譜編輯和二維相關(guān)磁共振光譜技術(shù)(Two-dimensional correlation spectroscopy,2D COSY)MRS方法檢測到，體內(nèi)測量與體外高分辨魔角旋轉(zhuǎn)(HR-MAS)2DMRS 和膠質(zhì)瘤活檢樣品的液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)進行比較。采用一維光譜編輯和二維相關(guān)MRS技術(shù)對2-HG 進行無創(chuàng)性檢測是可行的，可以根據(jù) IDH1基因突變對患者進行分層。后續(xù)Emir等[32]通過使用超高場強(≥7.0T)質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)采集方案來非侵入性地檢測2-HG，定量測量足以區(qū)分人腦腫瘤中突變的胞漿IDH1和線粒體IDH2。高質(zhì)量的光譜可以定量分析腫瘤和健康組織體素中包含至少8種代謝物的神經(jīng)化學(xué)成分，其中包括2-HG、谷氨酸、乳酸鹽和谷胱甘肽。在超高場強(≥7.0T)下，體內(nèi)1H-MRS代謝物的檢測受益于較高的信噪比(Signal-to-noise ratio，SNR)和光譜分辨率的提高，能夠檢測小體積感興趣的代謝物水平的細微變化和比3T具有更高的特異性。因此，在超高場強下1H-MRS檢測2-HG和相關(guān)代謝產(chǎn)物，不僅在腦腫瘤的早期鑒別診斷中具有重要價值，更重要的是在協(xié)助研究疾病進展和治療反應(yīng)方面，這是其他方法無法完成的。

隨著對膠質(zhì)瘤不斷的深入研究，IDH1基因突變的發(fā)現(xiàn)無疑是膠質(zhì)瘤分子水平研究的重大突破。通過多模態(tài)磁共振功能成像獲得反映腫瘤水分子擴散程度、2-HG含量、細胞密集度、微血管密度、血管通透性和氧代謝等影像學(xué)生物標(biāo)記，可以無創(chuàng)性地對膠質(zhì)瘤的IDH1基因表型進行評估，為腦膠質(zhì)瘤的診斷提供了分子病理學(xué)基礎(chǔ)，為臨床精準(zhǔn)治療提供更加準(zhǔn)確的影像學(xué)信息，并且可以對分子靶向藥物進行療效評價，進一步提高腦膠質(zhì)瘤的臨床綜合診療水平。