曾婷婷 嚴勵

隨著生活方式的改變及人口老齡化不斷加劇，糖尿病及超重/肥胖的患病率呈快速增長趨勢。2019年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布第九版全球糖尿病地圖，數(shù)據(jù)顯示全球成人(20～79歲)的糖尿病患病率約為9.3%[1]。而我國形勢更加嚴峻，截至目前我國成人糖尿病患病人數(shù)已位居全球第一，患病率高達12.8%[2]。世界衛(wèi)生組織(WHO)最新數(shù)據(jù)顯示2016年全球成人超重/肥胖比例高達39%[3]，而我國的成人超重/肥胖率也由2002年的29.9%增長至2012年的42.0%[4]，同時肥胖相關(guān)合并癥的發(fā)病率及死亡率也明顯上升。肥胖與糖尿病關(guān)系密切，我國相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示超重和肥胖人群中糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%[5]，而糖尿病患者中合并超重/肥胖的人群分別占41.0%和24.3%[6]。肥胖加重了糖尿病患者的胰島素抵抗，增加了控制血糖的難度，而糖尿病患者的胰島素抵抗也會進一步增加其減重的難度，造成惡性循環(huán)；而糖尿病合并肥胖患者積極減重治療不僅可減輕胰島素抵抗，還會帶來血糖、血脂、心血管事件等多方面的獲益。因此，對于超重/肥胖的糖尿病患者，需要通過生活方式干預(yù)、合理選擇口服降糖方案、適時選擇代謝性手術(shù)積極控制體重等多種方式綜合管理以減少或延緩相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，從而提高患者的生存質(zhì)量。肥胖合并糖尿病患者不僅增加了體重管理及血糖控制的難度，更增加了高血壓、血脂異常、心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險。因此，針對肥胖合并糖尿病患者，在降糖的同時需要積極控制體重，同時兼顧血壓、血脂、心腦血管疾病等多方面的管理，有助于預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，延長患者預(yù)期壽命。

基于此，國內(nèi)外也針對這類特殊的群體頒布了相關(guān)專家共識或指南[7-9]。2016年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會結(jié)合我國的國情，制定了《中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識》[10]，《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中也強調(diào)了糖尿病伴超重/肥胖患者的體重管理目標、藥物選擇及代謝性手術(shù)等相關(guān)規(guī)定[11]。肥胖合并糖尿病相關(guān)指南和規(guī)定的不斷更新說明國內(nèi)外專家對此類患者的高度重視，也提示此部分患者的治療難度較大，是目前慢性代謝性疾病的防控重點和難點。本文基于上述指南及近年來的研究進展，對超重/肥胖合并糖尿病患者的綜合管理進行以下總結(jié)和概括。

一、生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是肥胖合并糖尿病患者的基本措施，貫穿治療的始終，包括醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療、運動管理及行為心理治療等多個方面。研究顯示，通過生活方式干預(yù)，可以延緩糖尿病的進展，減少糖尿病前期患者發(fā)展成為糖尿??；能幫助有效控制糖尿病的病情；可延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。生活方式干預(yù)的管理目標是力求患者體重能在6個月內(nèi)下降5%～15%，重度肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)的體重可能需要下降20%甚至以上[10]。Look AHEAD研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，強化生活方式干預(yù)較糖尿病一般管理雖不能減少減重/肥胖伴2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率，但確實表現(xiàn)出2型糖尿病患者實現(xiàn)和長期維持減重的可行性。而積極減重后甚至可能逆轉(zhuǎn)糖尿病。隨訪8年后，強化生活方式干預(yù)組平均體重較基線值下降了4.7%。與標準治療組相比，強化生活方式干預(yù)可以依賴更少的控制血壓、血糖和血脂的藥物，從而達到相似的風(fēng)險因素控制目標[12]。前瞻性試驗和其他大型心血管研究結(jié)果的二級分析證明了減重對2型糖尿病患者的其他好處，包括改善行動能力、身體機能和性功能，明顯提高了患者的生活質(zhì)量[13]。

1.醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療：控制總能量攝入、保持能量負平衡是肥胖合并糖尿病治療的總原則，也是多個指南和專家共識的共同建議。我國指南推薦超重/肥胖糖尿病患者按照25～30 kcal·kg-1·d-1計算，再根據(jù)患者性別、實際體重、身高、年齡、活動量及應(yīng)激情況進行個體化調(diào)整[10-11]。2020版美國糖尿病協(xié)會(ADA)指南推薦應(yīng)采取高強度干預(yù)生活方式，即6個月至少>16次，每日減少500～750 kcal/d的能量攝入或控制總熱量，女性患者建議控制在1 200～1 500 kcal/d，男性控制在1 500～1 800 kcal/d[8]。

控制飲食一方面是控制總熱量，另一方面是飲食模式或飲食結(jié)構(gòu)方式的調(diào)整。我國指南建議在控制總能量攝入的前提下保證營養(yǎng)均衡，稱為限能量平衡膳食(CRD)，推薦蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物的攝入量分別占總能量的15%～20%、<30%和45%～60%。CRD目前主要有3種類型：在目標攝入量基礎(chǔ)上按一定比例遞減約30%～50%、在目標攝入量基礎(chǔ)上每日減少500 kcal左右和每日供能1 000～1 500 kcal[14]。研究發(fā)現(xiàn)這種營養(yǎng)模式能有效改善患者的胰島素敏感性，有效降低體重、脂肪組織重量、內(nèi)臟脂肪面積及動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險[15-16]。而美國ADA指南則指出飲食干預(yù)可能會因其限制的食物類型而有所不同(如高脂或高碳水化合物食物)，但只要能控制總能量攝入，則均被認為是有效的飲食模式。飲食選擇應(yīng)基于患者的健康狀況和偏好，包括確定食物的可用性和其他可能影響飲食模式的文化環(huán)境。由經(jīng)過培訓(xùn)的從業(yè)人員在醫(yī)療保健機構(gòu)提供并進行密切醫(yī)療監(jiān)測(3個月)，使用極低卡路里飲食(定義為每天800 kcal)和全代餐的干預(yù)可能比強化行為生活方式干預(yù)(通?？蓽p5%的體重)實現(xiàn)更大的短期體重減輕(10%～15%)。然而，除非提供長期的全面的減重維持計劃，否則停止極低卡路里飲食后的體重反彈程度比強化行為生活方式干預(yù)后的體重反彈更大[8]。而我國指南則明確指出不推薦長期<800 kcal/d的極低能量膳食[10]。

2.運動管理：超重/肥胖合并糖尿病的成年患者建議長期堅持有氧運動(中等強度至少每周150 min，最好每周200～300 min，每周3～7 d，每天30～90 min)和抗阻運動(每周2～3 d，隔天1次)治療[4]。但是在進行運動治療前需全面評估患者的身體情況，嚴格把握相應(yīng)禁忌證和適應(yīng)證。運動處方包括運動頻率、強度、時間、類型和運動量幾大要素。糖尿病患者運動前后應(yīng)注意監(jiān)測血糖情況，避免低血糖事件的發(fā)生，同時應(yīng)注意預(yù)防關(guān)節(jié)疼痛等不適。

3.認知-行為及精神-心理治療：認知-行為及精神-心理治療是生活方式干預(yù)的重要內(nèi)容之一。認知-行為及精神-心理干預(yù)是通過調(diào)整超重/肥胖伴糖尿病患者的生活環(huán)境及心理狀態(tài)(包括自我監(jiān)控、控制進食、刺激控制、認知重建和放松技巧等)幫助患者正確認識和理解體重管理的重要性及肥胖的危害，從而做出行為改變，增加體重管理的依從性。

對于實現(xiàn)短期減重目標的患者而言，長期的體重維持計劃是必須的，推薦醫(yī)患之間應(yīng)至少每月進行一次接觸，并鼓勵患者對體重的持續(xù)監(jiān)測(每周或更頻繁)和其他自我監(jiān)控策略，包括高水平的體育鍛煉(每周200～300 min)[8]。

二、藥物治療

國內(nèi)外的指南均推薦對于超重/肥胖伴糖尿病的患者應(yīng)優(yōu)先考慮有利于體重減輕或?qū)w重影響中性的藥物。對于需要使用胰島素治療的糖尿病肥胖患者，建議聯(lián)合使用一種或多種能減輕體重的其他降糖藥物。此外，對于體重控制不達標的患者，可考慮使用不影響糖代謝且安全性良好的減肥藥物。

與不同程度的體重減輕相關(guān)的降糖藥物包括二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑。二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑對體重影響是中性的。與這些藥物不同，胰島素促分泌劑、噻唑烷二酮和胰島素經(jīng)常導(dǎo)致體重增加。一項納入227例2型糖尿病患者降糖隨機對照試驗的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白(HbA1c)變化與基線BMI無相關(guān)性，表明肥胖患者可從與正常體重患者相同的糖尿病治療中獲益[17]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，二甲雙胍可通過減少肝糖原的輸出及改善外周組織的胰島素敏感性使HbA1c下降1.0%～1.5%，與此同時平均減少體重約1.1 kg，已被推薦為肥胖合并糖尿病患者的首選治療藥物[18]。GLP-1受體激動劑通過抑制胰高血糖素分泌可促進胰島素分泌，并延緩胃排空，抑制中樞性食欲等多項機制達到控制血糖和減輕體重的效果，是目前降糖藥物中減重效果最明顯的藥物。LEAD臨床試驗隨訪52周數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病患者使用利拉魯肽后體重明顯減輕，尤其在惡心癥狀持續(xù)>7天患者中，利拉魯肽1.2 mg組和1.8 mg組體重平均減輕3.24 kg和3.39 kg[19]。此外，3 mg/d利拉魯肽治療劑量已被美國、加拿大、歐盟等組織正式批準為減肥藥。而α-葡萄糖苷酶抑制劑、SGLT2抑制劑在多項臨床研究中亦表現(xiàn)出有效降糖和減輕體重及內(nèi)臟脂肪含量的益處[20-21]。

另外，應(yīng)盡量減少肥胖伴糖尿病患者使用可能促進體重增加的其他藥物，包括氯氮平、奧氮平、利培酮等抗精神病類藥物，三環(huán)類抗抑郁藥物、選擇性血清素再攝取抑制劑及單胺氧化酶抑制劑等抗抑郁藥物、糖皮質(zhì)激素、孕激素注射制劑、加巴噴丁等抗驚厥藥物及具有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥物和抗膽堿能藥物等。

2017年美國ADA糖尿病診治指南推薦對于BMI≥27 kg/m2且合并一種或多種肥胖相關(guān)并發(fā)癥(如2型糖尿病、高血壓、血脂異常)及BMI≥30 kg/m2且具有積極減重意愿的患者，可采用減肥藥物治療。使用減肥藥物的基本原理是幫助患者堅持低熱量飲食和加強生活方式的改變。有關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幾乎所有美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的減肥藥物都被證明可改善2型糖尿病患者的血糖控制，并延緩糖尿病前期及高危人群進展為2型糖尿病[22]。芬特明和其他傳統(tǒng)腎上腺素能減肥藥物可用于短期(不超過3個月)的體重管理，不能用于高血壓控制不佳且有心臟疾病史的患者。而FDA批準的可用于長期使用的減肥藥物目前主要包括5種：以奧利司他為代表的脂肪酶抑制劑、選擇性5-羥色胺2C受體激動劑(如鹽酸氯卡色林)、擬交感神經(jīng)胺厭食/抗癲癇藥組合(苯丁胺/托吡酯)、阿片拮抗劑/氨基酮抗抑郁藥組合(納曲酮/安非他酮)、GLP-1受體激動劑(利拉魯肽3.0 mg制劑)，而國內(nèi)批準上市的減肥藥物只有奧利司他。美國內(nèi)分泌學(xué)會在針對肥胖藥物管理的指南中提出，對于那些對藥物治療反應(yīng)良好且在治療3個月后體重減輕至少5%的患者需要堅持藥物治療。但如果證實減肥藥物無效或患者出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)，則應(yīng)停止使用這些藥物，改用其他藥物或其他治療手段[23]。

三、代謝性手術(shù)治療

對于經(jīng)生活方式干預(yù)、藥物治療后血糖或減重效果仍不理想的肥胖伴糖尿病患者可考慮手術(shù)治療。一項隨機對照試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)代謝手術(shù)除了能改善血糖外，還能帶來額外的健康益處，包括顯著降低心血管疾病的危險因素、降低微血管疾病的發(fā)病率和增強心血管功能等[24-25]。國內(nèi)外手術(shù)治療的適應(yīng)證范圍不完全相同。2020版美國ADA糖尿病診治指南提出對于BMI≥40 kg/m2(亞裔美國人BMI≥37.5 kg/m2)的肥胖患者及BMI為35.0～39.9 kg/m2(亞裔美國人32.5～37.4 kg/m2)且伴有高血糖等情況，非手術(shù)方法不能實現(xiàn)持久的體重減輕和血糖改善的肥胖患者推薦代謝性手術(shù)治療。BMI為30.0～34.9 kg/m2(亞裔美國人27.5～32.4 kg/m2)、盡管通過口服或胰島素等注射制劑后血糖仍控制不佳者，應(yīng)考慮代謝手術(shù)[8]。我國2019版《中國肥胖及2型糖尿病外科手術(shù)治療指南》中明確提出需衡量肥胖伴糖尿病患者的適應(yīng)證及禁忌證，嚴格選擇合適的手術(shù)方式，進行充分術(shù)前評估和準備，并加強術(shù)后隨訪和堅持營養(yǎng)支持、運動指導(dǎo)，才能提高手術(shù)治療的有效性和安全性。實行代謝性手術(shù)的糖尿病患者建議年齡16～65歲且具有一定胰島分泌功能，BMI≥32.5 kg/m2患者建議積極手術(shù)；BMI 27.5 kg/m2～32.5 kg/m2患者推薦手術(shù)；對于超重患者，經(jīng)改變生活方式和藥物治療難以控制血糖且至少符合2項代謝綜合征組分，或存在合并癥，應(yīng)慎重開展手術(shù)。但對于胰島功能喪失的糖尿病、酒精成癮及患有難以控制的精神疾病、智力障礙且行為不能控制、術(shù)后不能配合飲食及生活方式改變、全身情況差不能耐受麻醉和手術(shù)等患者不推薦手術(shù)治療[9]。

目前常用于減重的代謝性手術(shù)有腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)(LSG)、腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)(LRYGB)、膽胰轉(zhuǎn)流十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)(BPD/DS)。術(shù)者應(yīng)根據(jù)患者自身情況合理選擇術(shù)式，術(shù)后需嚴密監(jiān)測患者的生命體征和代謝指標，減少術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險，及時調(diào)整治療藥物，由專業(yè)營養(yǎng)師給予患者合理飲食指導(dǎo)，建議患者長期隨訪，并進行微量元素的日常監(jiān)測，以期較早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，并獲得更好的減重效果。

綜上所述，我國糖尿病及肥胖患者人群龐大，超重/肥胖伴糖尿病的患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險增加，肥胖和糖尿病兩者之間互為影響，協(xié)同其他異常代謝指標加重胰島素抵抗，明顯增加了血糖和體重的管理難度。對于這類患者，應(yīng)堅持通過合理的生活方式干預(yù)，選擇有利于減輕體重或?qū)w重影響中性的降糖藥物，控制血糖的同時應(yīng)注意關(guān)注體重的管理及相關(guān)代謝指標的監(jiān)測和控制，積極治療肥胖和糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥和合并癥。對于使用上述非手術(shù)治療手段仍無法達到理想血糖和體重控制目標的患者，可考慮給予代謝性手術(shù)治療。術(shù)前應(yīng)嚴格評估患者的適應(yīng)證和禁忌證，選擇合適的術(shù)式，術(shù)后通過多學(xué)科工作組進行長期隨訪，監(jiān)測微量元素水平及各項代謝指標的變化，并給予患者持久的行為-干預(yù)和精神-心理指導(dǎo)，幫助其建立減重的信心和保持治療的持續(xù)性。