王 寅，吳朝旭，王 玥，栗梟杰，侯 麗

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京 100700）

肺癌是中國常見的癌癥之一，2012年中國腫瘤登記數(shù)據(jù)和國際癌癥研究中心GLOBOCAN2012相關(guān)數(shù)據(jù)對比分析后發(fā)現(xiàn)，中國肺癌的發(fā)病率及病死率均高于世界水平[1]。全國腫瘤登記中心收集的惡性腫瘤數(shù)據(jù)分析顯示2013年及2014年中國腫瘤發(fā)病率及病死率首位是肺癌，且2014年較2013年發(fā)病人數(shù)增長4.8萬人，死亡人數(shù)增加3.5萬人[2-3]。非小細(xì)胞肺癌是原發(fā)性肺癌中常見的病理類型，西醫(yī)在治療非小細(xì)胞肺癌方面已經(jīng)有了顯著的成效，從放化療、靶向治療，到目前免疫治療的興起，綜合治療方案日趨完善，患者的生存期明顯延長。較多的臨床數(shù)據(jù)表明，采用中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案具有減輕毒副作用、改善生活質(zhì)量、延長生存期等優(yōu)勢。

在非小細(xì)胞肺癌的中西醫(yī)綜合治療方案中，西醫(yī)通過患者的病理分型、TNM分期、基因突變等分子生物學(xué)結(jié)論分析后確定針對性的綜合治療方案。中醫(yī)在古代無肺癌這一病名，但因臨床上表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、喘憋等癥狀，故早期醫(yī)家將肺癌歸于中醫(yī)病名中“肺積”“咳嗽”“息賁”“喘息”“胸痛”“痰飲”等，隨著中醫(yī)對肺癌認(rèn)識(shí)加深，在《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中將辨病位在肺時(shí)的“癌病”定義為“肺癌”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，故中醫(yī)認(rèn)為正氣與邪氣是發(fā)病的重要因素。正氣方面，氣血不和、陰陽不調(diào)為肺癌發(fā)病關(guān)鍵所在[4-5]；邪實(shí)方面多為血瘀、痰凝、毒聚[6]。中醫(yī)在運(yùn)用“天人合一”“整體觀”的理念基礎(chǔ)上結(jié)合患者的癥狀、舌脈辨證論治。在當(dāng)前中國中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案背景下，為更好地發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢，積極探索非小細(xì)胞肺癌患者現(xiàn)代診療模式下的中醫(yī)證型規(guī)律成為必然趨勢，對更好地開展中西醫(yī)結(jié)合治療具有重要意義。

1 基于西醫(yī)診斷的中醫(yī)證型研究

非小細(xì)胞肺癌西醫(yī)診斷中，病理類型、TNM分期以及相關(guān)基因突變是重要組成部分，故基于這3種關(guān)鍵因素，有必要梳理相應(yīng)的中醫(yī)證型研究。

1.1 病理類型與中醫(yī)證型研究 腫瘤病理是判斷細(xì)胞組織來源及侵襲轉(zhuǎn)移能力的重要指標(biāo)，對指導(dǎo)治療具有重要意義。在非小細(xì)胞肺癌中最常見病理類型為鱗癌和腺癌，分化較好的鱗癌可表現(xiàn)角化珠形成、細(xì)胞間橋等特征，腺癌則表現(xiàn)為細(xì)胞大、核漿比值高、嗜酸性核仁、胞漿內(nèi)空泡等特點(diǎn)，因其在鏡下表現(xiàn)特征不同，故中醫(yī)證型也相應(yīng)具有不同特點(diǎn)。

李本達(dá)[7]在100例中晚期非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)，鱗癌以氣虛痰熱為主，腺癌以氣虛血瘀型居多。徐曉翌等[8]通過分析96例非小細(xì)胞肺癌患者后發(fā)現(xiàn)腺癌以寒濕、虛證為主，鱗癌以氣陰兩虛、痰熱為主。于維霞等[9]通過對109例肺癌患者分析后發(fā)現(xiàn)鱗癌以氣陰兩虛證多見，腺癌以氣虛痰濕證多見。胡小梅等[10]對于中晚期非小細(xì)胞肺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，腺癌及鱗癌患者都以氣虛、血瘀證型為主，氣虛中尤以肺、脾氣虛證最多。也有研究顯示，病理類型與中醫(yī)證型無顯著相關(guān)性[11]。

1.2 TNM分期與中醫(yī)證型研究 TNM分期系統(tǒng)是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)，T指腫瘤原發(fā)灶情況，N指區(qū)域淋巴結(jié)受累情況，M指轉(zhuǎn)移情況，通過TNM分期明確患者疾病處于早、中、晚的狀態(tài)。

鮑建敏[12]觀察113例非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與臨床分期之間的關(guān)系，結(jié)果顯示Ⅰ、Ⅱ期肺癌中醫(yī)證型以脾虛痰濕型為主，Ⅲ期肺癌以陰虛內(nèi)熱和氣陰兩虛為主，Ⅳ期以氣陰兩虛為主。周舟等[11]觀察100例非小細(xì)胞肺癌術(shù)后中醫(yī)證型與腫瘤分期之間關(guān)系，結(jié)果顯示ⅠA期、ⅡA期以脾肺氣虛和氣陰兩虛為主，IB期、ⅡB期、ⅢA期與脾肺氣虛及痰濕瘀阻為主。周建龍[13]等分析了383例非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期中以氣滯血瘀型為主，其次是氣虛血瘀型和痰濕阻肺型；Ⅱ期肺癌證型也以氣滯血瘀型為主，其次是氣虛血瘀型；Ⅲ期肺癌證型以氣陰兩虛型為主，其次是脾肺氣虛型；Ⅳ期以氣陰兩虛型為主，其次是脾肺氣虛型。陳永[14]發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者氣滯血瘀型主要發(fā)生在Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅲ期、Ⅳ期肺癌以陰虛內(nèi)熱和陰陽兩虛型居多。

1.3 基因突變與中醫(yī)證型研究 基因突變是指基因組DNA分子發(fā)生變異現(xiàn)象，相關(guān)基因突變累積成為誘發(fā)腫瘤發(fā)生的重要因素，在非小細(xì)胞肺癌中可見EGFR突變、KRAS突變、ALK重排、ROS1融合、MET擴(kuò)增、RET突變、BRAF-V600E突變等，其中以EGFR突變最為常見。

王君[15]入組240例肺腺癌患者觀察其EGFR、KRAS、EML4-ALK基因突變與中醫(yī)證型的關(guān)系，結(jié)果顯示EGFR基因突變下肺腺癌中醫(yī)證型以氣陰兩虛型為主，且主要見于Ⅲ、Ⅳ期患者，EML4-ALK突變和KRAS突變下的中醫(yī)證型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。徐曉翌等[8]分析96例非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)EGFR陽性的患者以寒濕型為主，其次為氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰熱型。張配配[16]分析120例非小細(xì)胞肺癌患者后發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變下中醫(yī)證型多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜證，其次為虛證、實(shí)證，而EML4-ALK突變下非小細(xì)胞肺癌患者不同中醫(yī)證型之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在原發(fā)性肺癌當(dāng)中，患者的總體中醫(yī)證型分虛實(shí)兩證，虛證多表現(xiàn)為氣虛、陰虛證，實(shí)證多見于血瘀、痰濕、痰熱證[17-18]。從以上分析可看出，在病理類型方面，更多的結(jié)果顯示腺癌以氣虛痰濕血瘀為主，鱗癌以氣陰兩虛痰熱為主；在臨床分型方面，早期肺癌患者多以肺脾氣虛、痰濕血瘀為主，而晚期患者以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱為主；在基因突變方面，多數(shù)證型研究以EGFR突變?yōu)橹?，多見氣陰兩虛、虛?shí)夾雜型，其余如KRAS、ALK突變未見大量的臨床研究。

2 基于西醫(yī)治療的中醫(yī)證型研究

西醫(yī)治療包括手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫等，在特定的時(shí)間段內(nèi)給予患者上述治療手段的過程中患者的中醫(yī)證型也隨之發(fā)生演變，因此有必要探討不同治療方案對中醫(yī)證型的影響規(guī)律從而更好的指導(dǎo)臨床治療。

2.1 手術(shù)前后中醫(yī)證型研究 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，患者在手術(shù)治療后易耗氣傷血，故而氣滯、血瘀、痰濕等情況較易出現(xiàn)，中醫(yī)旨在調(diào)理患者氣血，改善患者術(shù)后癥狀以及促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)[19]。研究表明，非小細(xì)胞肺癌患者在手術(shù)后聯(lián)合中醫(yī)治療，可達(dá)到改善癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期及預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等作用[20]。

姚逸臨[21]將144例Ⅰ～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者分為肺脾氣虛、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛型，結(jié)果顯示術(shù)后患者以肺脾氣虛最多。黎敬波[22]采用前瞻和回顧相結(jié)合的方法對104例非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)前后的中醫(yī)證型進(jìn)行對比，結(jié)果顯示術(shù)前氣虛痰濕證最多，其次為氣虛痰熱、痰熱氣滯血瘀證，最后為氣陰兩虛及陽虛痰濕證，而術(shù)后患者中，氣虛痰濕、氣陰兩虛、陽虛痰濕增多，以氣虛痰濕最為明顯，而氣虛痰熱、痰熱氣滯血瘀、陰虛痰熱證減少。

此外，在微創(chuàng)治療手段領(lǐng)域，孫韜[23]觀察54例非小細(xì)胞肺癌患者氬氦刀治療前后中醫(yī)證型變化，結(jié)果顯示手術(shù)后2周較手術(shù)前痰證、虛證明顯減少，血瘀證無明顯差異，術(shù)后仍存在痰濕、血瘀、氣虛證型。

由此可見，常規(guī)手術(shù)與氬氦刀對于非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后證型影響不同，常規(guī)手術(shù)后氣虛痰濕證增多，而氬氦刀術(shù)后減少。

2.2 化療前后中醫(yī)證型研究 化療是主要的治療手段，相關(guān)研究顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌患者以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥化療方案總體生存期為8～10個(gè)月[24-25]。化療對全身臟器予以不同程度的損害，中醫(yī)認(rèn)為化療藥物為“藥毒”，相關(guān)研究顯示中醫(yī)藥可減輕化療相關(guān)的骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[26]。

李本達(dá)[7]選取100例使用NP、TP、GP化療方案的非小細(xì)胞肺癌患者，觀察其治療前后中醫(yī)證型的變化，結(jié)果顯示化療前患者以氣虛痰熱、氣虛血瘀證為多；化療后氣虛痰熱、氣陰兩虛減少，氣虛血瘀型、氣滯血瘀型增多。呂振選[27]選取112例非小細(xì)胞肺腺癌患者行PP方案化療后的中醫(yī)證型變化對比，結(jié)果顯示化療后8 d肺脾氣虛、脾虛痰濕證減少，氣陰兩虛、氣滯血瘀證增多。張明萍[28]觀察68例非小細(xì)胞肺癌患者使用NP、TP、GP化療方案前后中醫(yī)證型變化，結(jié)果顯示化療前的證型以氣滯血瘀證為主，化療后以氣陰兩虛證、氣虛痰濕證為主。

非小細(xì)胞肺癌患者化療后氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕證增多，表明化療可耗氣傷陰，加重血瘀、痰濕狀態(tài)。

2.3 放療前后中醫(yī)證型研究 放療通過高劑量射線照射癌變的腫瘤，導(dǎo)致癌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及活性改變，從而抑制其生長和轉(zhuǎn)移，但與此同時(shí)也有殺死正常細(xì)胞、降低機(jī)體免疫功能等副作用，臨床常見放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制。臨床研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌患者，在增加放療療效同時(shí)，可改善患者的生活質(zhì)量，減少放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制的發(fā)生[29]。

在中醫(yī)認(rèn)識(shí)當(dāng)中“肺為華蓋，喜潤惡燥”，而放射線是一種熱毒燥邪，其對機(jī)體的損傷符合熱邪致病的特點(diǎn)[30]，胸部放療的患者多表現(xiàn)為口干喜飲、小便黃赤等癥狀外，故而放療的患者多表現(xiàn)為氣陰兩傷型。姚逸臨[31]觀察60例ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療患者益氣養(yǎng)陰方對其放射性肺炎及肺功能的影響，結(jié)果顯示益氣養(yǎng)陰方可改善術(shù)后放療患者的肺功能，減少放射性肺炎的發(fā)生。朱誠吉[32]觀察放療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰法對56例晚期非小細(xì)胞肺癌老年生活質(zhì)量及免疫功能的影響，結(jié)果顯示益氣養(yǎng)陰法可增強(qiáng)老年患者的機(jī)體免疫功能，改善患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

2.4 針對EGFR突變靶向治療前后中醫(yī)證型研究靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，該藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇并結(jié)合致癌位點(diǎn)，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡而減少正常組織細(xì)胞損傷，正因?yàn)槭轻槍x擇的特異性靶點(diǎn)，故患者全身癥狀較輕，相比于化療而言其骨髓抑制、消化道反應(yīng)等副作用大大減少，提高了患者的生活質(zhì)量。相關(guān)研究表明，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的代表藥物吉非替尼相比于標(biāo)準(zhǔn)一線化療紫杉醇加卡鉑方案可以獲得30.5個(gè)月的中位總生存期[33]，而中醫(yī)藥聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑可起到減毒、增效、防止耐藥等作用[34]。

許海柱[35]觀察506例使用EGFR-TKI治療后的非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型，結(jié)果顯示中醫(yī)證型主要為肺陰虧虛證、氣陰兩虛證、肺脾氣虛證。孫建立[36]觀察89例非小細(xì)胞肺癌患者服用吉非替尼前后中醫(yī)證型變化，結(jié)果顯示靶向治療前以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕為主，口服吉非替尼后脾虛痰濕減少，氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱增多，并出現(xiàn)陰陽兩虛。王蒙[37]回顧性分析92例非小細(xì)胞肺癌患者靶向治療后中醫(yī)證型，結(jié)果顯示治療后以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕、陰陽兩虛為主要證型，并以陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛為多見。

EGFR-TKI相關(guān)藥物有良好的治療效果同時(shí)，也有皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉及易耐藥等不良反應(yīng)發(fā)生。在EGFRIs（表皮生長因子受體抑制劑）相關(guān)皮疹方面，目前認(rèn)為，其皮膚毒性的主要靶標(biāo)是皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞，因皮膚細(xì)胞EGFR被抑制導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞（KC）生長和分化不良，細(xì)胞核相關(guān)抗原下調(diào)，進(jìn)一步引起炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子，從而引起角質(zhì)細(xì)胞的凋亡和組織損傷[38]。戚益銘[39]通過相關(guān)文獻(xiàn)分析后發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI相關(guān)皮疹的證型可分為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型、胃熱型、熱盛傷陰型、血虛型、腎虛型、陰虛型、氣陰虛型、脾腎陽虛型10類，并以風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型為多見，治療多以清熱疏風(fēng)為主，隨證輔以補(bǔ)益氣陰、涼血解毒、利水滲濕為主。中藥可明顯緩解EGFRIs相關(guān)皮疹，在改善患者生活質(zhì)量同時(shí)，不影響EGFRIs抗腫瘤療效[40]。

由此可見，非小細(xì)胞肺癌患者針對EGFR突變的靶向治療后氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱證增多，表明靶向治療同化療相似，也可造成耗氣傷陰的表現(xiàn)，但無痰濕、血瘀等證型。

3 總結(jié)及展望

氣虛、陰虛、血瘀、痰濕、痰熱證為非小細(xì)胞肺癌患者常見證型，但因單純某種西醫(yī)治療干預(yù)后患者證型發(fā)生偏向，其中常規(guī)手術(shù)術(shù)后氣虛痰濕證增多，化療后患者氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕證增多，放療后以氣陰兩傷為主，針對EGFR突變的靶向治療后氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱證增多。由此可見，術(shù)后及化療后的患者實(shí)證增多，而放療及靶向?qū)τ诨颊叩年幰簱p耗更重。中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療模式為當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌患者主要治療模式，從以上總結(jié)可以看出，單一的西醫(yī)干預(yù)手段會(huì)導(dǎo)致中醫(yī)證型出現(xiàn)傾向性改變，而當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌患者的治療往往會(huì)結(jié)合手術(shù)、化療、放療、靶向甚至新興免疫檢查點(diǎn)抑制劑等多種甚至多線治療手段，因此，綜合治療方案將會(huì)使非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型更加復(fù)雜。

除在手術(shù)、放療、化療、靶向干預(yù)下可探討患者的中醫(yī)證型外，為配合西醫(yī)治療手段使得更多患者受益，故在進(jìn)一步中醫(yī)臨床證型的研究中，有必要在辨病、辨證的“整體觀”基礎(chǔ)上探討患者體質(zhì)、體能在綜合治療下中醫(yī)證型對于指導(dǎo)患者預(yù)后或生存期的規(guī)律。

2018年6月中國批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑Nivolumab上市，中國開始了免疫治療新紀(jì)年，更多的綜合治療方案進(jìn)一步改善肺癌患者的生存。PD-1為T細(xì)胞表面的一種免疫抑制跨膜蛋白，當(dāng)與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1結(jié)合時(shí)會(huì)抑制T細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子的生成，使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑將阻斷這條通路的結(jié)合從而增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤的識(shí)別和殺傷，延長患者的生存時(shí)間。在患者使用此藥獲益的同時(shí)，也有免疫相關(guān)不良事件（irAE）的發(fā)生，如腹瀉、結(jié)腸炎、胰腺炎、神經(jīng)不良反應(yīng)等。中醫(yī)藥在減輕毒副作用、提高生活質(zhì)量、延長生存期方面所發(fā)揮的作用已成為共識(shí)，但目前中醫(yī)藥能否在聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑下繼續(xù)發(fā)揮以及如何發(fā)揮其治療特色日益成為新的研究領(lǐng)域，因此，1）有必要探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及聯(lián)合其他治療手段對于非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型的影響規(guī)律；2）探討irAE相關(guān)中醫(yī)證型及人群特征，以此更好地指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌患者的綜合治療，使更多患者受益。