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        基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療模式的非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證型梳理與淺析

        2020-12-10 18:31:15吳朝旭栗梟杰
        天津中醫(yī)藥 2020年10期
        關(guān)鍵詞:氣陰證型結(jié)果顯示

        王 寅,吳朝旭,王 玥,栗梟杰,侯 麗

        (北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科,北京 100700)

        肺癌是中國常見的癌癥之一,2012年中國腫瘤登記數(shù)據(jù)和國際癌癥研究中心GLOBOCAN2012相關(guān)數(shù)據(jù)對比分析后發(fā)現(xiàn),中國肺癌的發(fā)病率及病死率均高于世界水平[1]。全國腫瘤登記中心收集的惡性腫瘤數(shù)據(jù)分析顯示2013年及2014年中國腫瘤發(fā)病率及病死率首位是肺癌,且2014年較2013年發(fā)病人數(shù)增長4.8萬人,死亡人數(shù)增加3.5萬人[2-3]。非小細(xì)胞肺癌是原發(fā)性肺癌中常見的病理類型,西醫(yī)在治療非小細(xì)胞肺癌方面已經(jīng)有了顯著的成效,從放化療、靶向治療,到目前免疫治療的興起,綜合治療方案日趨完善,患者的生存期明顯延長。較多的臨床數(shù)據(jù)表明,采用中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案具有減輕毒副作用、改善生活質(zhì)量、延長生存期等優(yōu)勢。

        在非小細(xì)胞肺癌的中西醫(yī)綜合治療方案中,西醫(yī)通過患者的病理分型、TNM分期、基因突變等分子生物學(xué)結(jié)論分析后確定針對性的綜合治療方案。中醫(yī)在古代無肺癌這一病名,但因臨床上表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛、喘憋等癥狀,故早期醫(yī)家將肺癌歸于中醫(yī)病名中“肺積”“咳嗽”“息賁”“喘息”“胸痛”“痰飲”等,隨著中醫(yī)對肺癌認(rèn)識加深,在《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中將辨病位在肺時的“癌病”定義為“肺癌”?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》云“邪之所湊,其氣必虛”,“正氣存內(nèi),邪不可干”,故中醫(yī)認(rèn)為正氣與邪氣是發(fā)病的重要因素。正氣方面,氣血不和、陰陽不調(diào)為肺癌發(fā)病關(guān)鍵所在[4-5];邪實方面多為血瘀、痰凝、毒聚[6]。中醫(yī)在運(yùn)用“天人合一”“整體觀”的理念基礎(chǔ)上結(jié)合患者的癥狀、舌脈辨證論治。在當(dāng)前中國中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方案背景下,為更好地發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢,積極探索非小細(xì)胞肺癌患者現(xiàn)代診療模式下的中醫(yī)證型規(guī)律成為必然趨勢,對更好地開展中西醫(yī)結(jié)合治療具有重要意義。

        1 基于西醫(yī)診斷的中醫(yī)證型研究

        非小細(xì)胞肺癌西醫(yī)診斷中,病理類型、TNM分期以及相關(guān)基因突變是重要組成部分,故基于這3種關(guān)鍵因素,有必要梳理相應(yīng)的中醫(yī)證型研究。

        1.1 病理類型與中醫(yī)證型研究 腫瘤病理是判斷細(xì)胞組織來源及侵襲轉(zhuǎn)移能力的重要指標(biāo),對指導(dǎo)治療具有重要意義。在非小細(xì)胞肺癌中最常見病理類型為鱗癌和腺癌,分化較好的鱗癌可表現(xiàn)角化珠形成、細(xì)胞間橋等特征,腺癌則表現(xiàn)為細(xì)胞大、核漿比值高、嗜酸性核仁、胞漿內(nèi)空泡等特點,因其在鏡下表現(xiàn)特征不同,故中醫(yī)證型也相應(yīng)具有不同特點。

        李本達(dá)[7]在100例中晚期非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn),鱗癌以氣虛痰熱為主,腺癌以氣虛血瘀型居多。徐曉翌等[8]通過分析96例非小細(xì)胞肺癌患者后發(fā)現(xiàn)腺癌以寒濕、虛證為主,鱗癌以氣陰兩虛、痰熱為主。于維霞等[9]通過對109例肺癌患者分析后發(fā)現(xiàn)鱗癌以氣陰兩虛證多見,腺癌以氣虛痰濕證多見。胡小梅等[10]對于中晚期非小細(xì)胞肺癌患者研究發(fā)現(xiàn),腺癌及鱗癌患者都以氣虛、血瘀證型為主,氣虛中尤以肺、脾氣虛證最多。也有研究顯示,病理類型與中醫(yī)證型無顯著相關(guān)性[11]。

        1.2 TNM分期與中醫(yī)證型研究 TNM分期系統(tǒng)是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng),T指腫瘤原發(fā)灶情況,N指區(qū)域淋巴結(jié)受累情況,M指轉(zhuǎn)移情況,通過TNM分期明確患者疾病處于早、中、晚的狀態(tài)。

        鮑建敏[12]觀察113例非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與臨床分期之間的關(guān)系,結(jié)果顯示Ⅰ、Ⅱ期肺癌中醫(yī)證型以脾虛痰濕型為主,Ⅲ期肺癌以陰虛內(nèi)熱和氣陰兩虛為主,Ⅳ期以氣陰兩虛為主。周舟等[11]觀察100例非小細(xì)胞肺癌術(shù)后中醫(yī)證型與腫瘤分期之間關(guān)系,結(jié)果顯示ⅠA期、ⅡA期以脾肺氣虛和氣陰兩虛為主,IB期、ⅡB期、ⅢA期與脾肺氣虛及痰濕瘀阻為主。周建龍[13]等分析了383例非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn),Ⅰ期中以氣滯血瘀型為主,其次是氣虛血瘀型和痰濕阻肺型;Ⅱ期肺癌證型也以氣滯血瘀型為主,其次是氣虛血瘀型;Ⅲ期肺癌證型以氣陰兩虛型為主,其次是脾肺氣虛型;Ⅳ期以氣陰兩虛型為主,其次是脾肺氣虛型。陳永[14]發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者氣滯血瘀型主要發(fā)生在Ⅰ期、Ⅱ期患者,Ⅲ期、Ⅳ期肺癌以陰虛內(nèi)熱和陰陽兩虛型居多。

        1.3 基因突變與中醫(yī)證型研究 基因突變是指基因組DNA分子發(fā)生變異現(xiàn)象,相關(guān)基因突變累積成為誘發(fā)腫瘤發(fā)生的重要因素,在非小細(xì)胞肺癌中可見EGFR突變、KRAS突變、ALK重排、ROS1融合、MET擴(kuò)增、RET突變、BRAF-V600E突變等,其中以EGFR突變最為常見。

        王君[15]入組240例肺腺癌患者觀察其EGFR、KRAS、EML4-ALK基因突變與中醫(yī)證型的關(guān)系,結(jié)果顯示EGFR基因突變下肺腺癌中醫(yī)證型以氣陰兩虛型為主,且主要見于Ⅲ、Ⅳ期患者,EML4-ALK突變和KRAS突變下的中醫(yī)證型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。徐曉翌等[8]分析96例非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)EGFR陽性的患者以寒濕型為主,其次為氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰熱型。張配配[16]分析120例非小細(xì)胞肺癌患者后發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變下中醫(yī)證型多表現(xiàn)為虛實夾雜證,其次為虛證、實證,而EML4-ALK突變下非小細(xì)胞肺癌患者不同中醫(yī)證型之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

        在原發(fā)性肺癌當(dāng)中,患者的總體中醫(yī)證型分虛實兩證,虛證多表現(xiàn)為氣虛、陰虛證,實證多見于血瘀、痰濕、痰熱證[17-18]。從以上分析可看出,在病理類型方面,更多的結(jié)果顯示腺癌以氣虛痰濕血瘀為主,鱗癌以氣陰兩虛痰熱為主;在臨床分型方面,早期肺癌患者多以肺脾氣虛、痰濕血瘀為主,而晚期患者以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱為主;在基因突變方面,多數(shù)證型研究以EGFR突變?yōu)橹?,多見氣陰兩虛、虛實夾雜型,其余如KRAS、ALK突變未見大量的臨床研究。

        2 基于西醫(yī)治療的中醫(yī)證型研究

        西醫(yī)治療包括手術(shù)、化療、放療、靶向、免疫等,在特定的時間段內(nèi)給予患者上述治療手段的過程中患者的中醫(yī)證型也隨之發(fā)生演變,因此有必要探討不同治療方案對中醫(yī)證型的影響規(guī)律從而更好的指導(dǎo)臨床治療。

        2.1 手術(shù)前后中醫(yī)證型研究 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,患者在手術(shù)治療后易耗氣傷血,故而氣滯、血瘀、痰濕等情況較易出現(xiàn),中醫(yī)旨在調(diào)理患者氣血,改善患者術(shù)后癥狀以及促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)[19]。研究表明,非小細(xì)胞肺癌患者在手術(shù)后聯(lián)合中醫(yī)治療,可達(dá)到改善癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期及預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等作用[20]。

        姚逸臨[21]將144例Ⅰ~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者分為肺脾氣虛、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛型,結(jié)果顯示術(shù)后患者以肺脾氣虛最多。黎敬波[22]采用前瞻和回顧相結(jié)合的方法對104例非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)前后的中醫(yī)證型進(jìn)行對比,結(jié)果顯示術(shù)前氣虛痰濕證最多,其次為氣虛痰熱、痰熱氣滯血瘀證,最后為氣陰兩虛及陽虛痰濕證,而術(shù)后患者中,氣虛痰濕、氣陰兩虛、陽虛痰濕增多,以氣虛痰濕最為明顯,而氣虛痰熱、痰熱氣滯血瘀、陰虛痰熱證減少。

        此外,在微創(chuàng)治療手段領(lǐng)域,孫韜[23]觀察54例非小細(xì)胞肺癌患者氬氦刀治療前后中醫(yī)證型變化,結(jié)果顯示手術(shù)后2周較手術(shù)前痰證、虛證明顯減少,血瘀證無明顯差異,術(shù)后仍存在痰濕、血瘀、氣虛證型。

        由此可見,常規(guī)手術(shù)與氬氦刀對于非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后證型影響不同,常規(guī)手術(shù)后氣虛痰濕證增多,而氬氦刀術(shù)后減少。

        2.2 化療前后中醫(yī)證型研究 化療是主要的治療手段,相關(guān)研究顯示,晚期非小細(xì)胞肺癌患者以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥化療方案總體生存期為8~10個月[24-25]?;煂θ砼K器予以不同程度的損害,中醫(yī)認(rèn)為化療藥物為“藥毒”,相關(guān)研究顯示中醫(yī)藥可減輕化療相關(guān)的骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng),提高患者的生活質(zhì)量[26]。

        李本達(dá)[7]選取100例使用NP、TP、GP化療方案的非小細(xì)胞肺癌患者,觀察其治療前后中醫(yī)證型的變化,結(jié)果顯示化療前患者以氣虛痰熱、氣虛血瘀證為多;化療后氣虛痰熱、氣陰兩虛減少,氣虛血瘀型、氣滯血瘀型增多。呂振選[27]選取112例非小細(xì)胞肺腺癌患者行PP方案化療后的中醫(yī)證型變化對比,結(jié)果顯示化療后8 d肺脾氣虛、脾虛痰濕證減少,氣陰兩虛、氣滯血瘀證增多。張明萍[28]觀察68例非小細(xì)胞肺癌患者使用NP、TP、GP化療方案前后中醫(yī)證型變化,結(jié)果顯示化療前的證型以氣滯血瘀證為主,化療后以氣陰兩虛證、氣虛痰濕證為主。

        非小細(xì)胞肺癌患者化療后氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕證增多,表明化療可耗氣傷陰,加重血瘀、痰濕狀態(tài)。

        2.3 放療前后中醫(yī)證型研究 放療通過高劑量射線照射癌變的腫瘤,導(dǎo)致癌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及活性改變,從而抑制其生長和轉(zhuǎn)移,但與此同時也有殺死正常細(xì)胞、降低機(jī)體免疫功能等副作用,臨床常見放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制。臨床研究表明,中醫(yī)藥聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌患者,在增加放療療效同時,可改善患者的生活質(zhì)量,減少放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制的發(fā)生[29]。

        在中醫(yī)認(rèn)識當(dāng)中“肺為華蓋,喜潤惡燥”,而放射線是一種熱毒燥邪,其對機(jī)體的損傷符合熱邪致病的特點[30],胸部放療的患者多表現(xiàn)為口干喜飲、小便黃赤等癥狀外,故而放療的患者多表現(xiàn)為氣陰兩傷型。姚逸臨[31]觀察60例ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后放療患者益氣養(yǎng)陰方對其放射性肺炎及肺功能的影響,結(jié)果顯示益氣養(yǎng)陰方可改善術(shù)后放療患者的肺功能,減少放射性肺炎的發(fā)生。朱誠吉[32]觀察放療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰法對56例晚期非小細(xì)胞肺癌老年生活質(zhì)量及免疫功能的影響,結(jié)果顯示益氣養(yǎng)陰法可增強(qiáng)老年患者的機(jī)體免疫功能,改善患者臨床癥狀,提高患者生存質(zhì)量。

        2.4 針對EGFR突變靶向治療前后中醫(yī)證型研究靶向治療,是在細(xì)胞分子水平上,針對已經(jīng)明確的致癌位點設(shè)計相應(yīng)的治療藥物,該藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異地選擇并結(jié)合致癌位點,使腫瘤細(xì)胞特異性死亡而減少正常組織細(xì)胞損傷,正因為是針對選擇的特異性靶點,故患者全身癥狀較輕,相比于化療而言其骨髓抑制、消化道反應(yīng)等副作用大大減少,提高了患者的生活質(zhì)量。相關(guān)研究表明,酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的代表藥物吉非替尼相比于標(biāo)準(zhǔn)一線化療紫杉醇加卡鉑方案可以獲得30.5個月的中位總生存期[33],而中醫(yī)藥聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑可起到減毒、增效、防止耐藥等作用[34]。

        許海柱[35]觀察506例使用EGFR-TKI治療后的非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型,結(jié)果顯示中醫(yī)證型主要為肺陰虧虛證、氣陰兩虛證、肺脾氣虛證。孫建立[36]觀察89例非小細(xì)胞肺癌患者服用吉非替尼前后中醫(yī)證型變化,結(jié)果顯示靶向治療前以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕為主,口服吉非替尼后脾虛痰濕減少,氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱增多,并出現(xiàn)陰陽兩虛。王蒙[37]回顧性分析92例非小細(xì)胞肺癌患者靶向治療后中醫(yī)證型,結(jié)果顯示治療后以氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕、陰陽兩虛為主要證型,并以陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛為多見。

        EGFR-TKI相關(guān)藥物有良好的治療效果同時,也有皮疹、皮膚瘙癢、腹瀉及易耐藥等不良反應(yīng)發(fā)生。在EGFRIs(表皮生長因子受體抑制劑)相關(guān)皮疹方面,目前認(rèn)為,其皮膚毒性的主要靶標(biāo)是皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞,因皮膚細(xì)胞EGFR被抑制導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞(KC)生長和分化不良,細(xì)胞核相關(guān)抗原下調(diào),進(jìn)一步引起炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子,從而引起角質(zhì)細(xì)胞的凋亡和組織損傷[38]。戚益銘[39]通過相關(guān)文獻(xiàn)分析后發(fā)現(xiàn),EGFR-TKI相關(guān)皮疹的證型可分為風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型、胃熱型、熱盛傷陰型、血虛型、腎虛型、陰虛型、氣陰虛型、脾腎陽虛型10類,并以風(fēng)熱型、濕熱型、血熱型為多見,治療多以清熱疏風(fēng)為主,隨證輔以補(bǔ)益氣陰、涼血解毒、利水滲濕為主。中藥可明顯緩解EGFRIs相關(guān)皮疹,在改善患者生活質(zhì)量同時,不影響EGFRIs抗腫瘤療效[40]。

        由此可見,非小細(xì)胞肺癌患者針對EGFR突變的靶向治療后氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱證增多,表明靶向治療同化療相似,也可造成耗氣傷陰的表現(xiàn),但無痰濕、血瘀等證型。

        3 總結(jié)及展望

        氣虛、陰虛、血瘀、痰濕、痰熱證為非小細(xì)胞肺癌患者常見證型,但因單純某種西醫(yī)治療干預(yù)后患者證型發(fā)生偏向,其中常規(guī)手術(shù)術(shù)后氣虛痰濕證增多,化療后患者氣陰兩虛、氣滯血瘀、痰濕證增多,放療后以氣陰兩傷為主,針對EGFR突變的靶向治療后氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱證增多。由此可見,術(shù)后及化療后的患者實證增多,而放療及靶向?qū)τ诨颊叩年幰簱p耗更重。中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療模式為當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌患者主要治療模式,從以上總結(jié)可以看出,單一的西醫(yī)干預(yù)手段會導(dǎo)致中醫(yī)證型出現(xiàn)傾向性改變,而當(dāng)前非小細(xì)胞肺癌患者的治療往往會結(jié)合手術(shù)、化療、放療、靶向甚至新興免疫檢查點抑制劑等多種甚至多線治療手段,因此,綜合治療方案將會使非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型更加復(fù)雜。

        除在手術(shù)、放療、化療、靶向干預(yù)下可探討患者的中醫(yī)證型外,為配合西醫(yī)治療手段使得更多患者受益,故在進(jìn)一步中醫(yī)臨床證型的研究中,有必要在辨病、辨證的“整體觀”基礎(chǔ)上探討患者體質(zhì)、體能在綜合治療下中醫(yī)證型對于指導(dǎo)患者預(yù)后或生存期的規(guī)律。

        2018年6月中國批準(zhǔn)免疫檢查點抑制劑Nivolumab上市,中國開始了免疫治療新紀(jì)年,更多的綜合治療方案進(jìn)一步改善肺癌患者的生存。PD-1為T細(xì)胞表面的一種免疫抑制跨膜蛋白,當(dāng)與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1結(jié)合時會抑制T細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子的生成,使得腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸,因此免疫檢查點抑制劑將阻斷這條通路的結(jié)合從而增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤的識別和殺傷,延長患者的生存時間。在患者使用此藥獲益的同時,也有免疫相關(guān)不良事件(irAE)的發(fā)生,如腹瀉、結(jié)腸炎、胰腺炎、神經(jīng)不良反應(yīng)等。中醫(yī)藥在減輕毒副作用、提高生活質(zhì)量、延長生存期方面所發(fā)揮的作用已成為共識,但目前中醫(yī)藥能否在聯(lián)合免疫檢查點抑制劑下繼續(xù)發(fā)揮以及如何發(fā)揮其治療特色日益成為新的研究領(lǐng)域,因此,1)有必要探討免疫檢查點抑制劑以及聯(lián)合其他治療手段對于非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型的影響規(guī)律;2)探討irAE相關(guān)中醫(yī)證型及人群特征,以此更好地指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌患者的綜合治療,使更多患者受益。

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