劉占舉

【提要】 當前國內(nèi)流行由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒II型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒肺炎。炎癥性腸病是發(fā)生在胃腸道原因不明的慢性非特異性炎癥性疾病，其發(fā)生可能與腸黏膜組織內(nèi)免疫系統(tǒng)對腸道微生物抗原過激反應等有關。因活動期炎癥性腸病患者機體免疫功能紊亂或接受免疫調節(jié)制劑治療后出現(xiàn)免疫功能抑制，有可能增加SARS-CoV-2感染的風險，應給予高度重視。

1 新型冠狀病毒肺炎的疾病特征

2019年底起源于湖北省武漢地區(qū)的新型冠狀病毒感染已經(jīng)在全國各地都有不同程度的發(fā)生，并波及部分境外國家和地區(qū)，形勢嚴峻，給防治帶了很大壓力[1-3]。世界衛(wèi)生組織(WHO)命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒II型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)，由該病毒感染引起的疾病定義為COVID-19。

SARS-CoV-2為單股正鏈RNA病毒。在既往已知感染人的冠狀病毒有6種，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、SARSr-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERSr-CoV，而本次武漢地區(qū)感染的是β屬，第7種。近期國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)該病毒與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-cOvzc45)，同源性達85%以上。通過基因編碼的蛋白質結構分析發(fā)現(xiàn)該病毒編碼至少27種蛋白質，包括15種非結構蛋白(nsp1-nsp10、nsp12-nsp16)、4種結構蛋白(S、E、M、N)、8種輔助蛋白(3a、3b、p6、7a、7b、8b、9b、orf14)[4]。在氨基酸水平上，基因組編碼蛋白的組成上大部分和SARS-CoV一致，但是也存在一定差異性。這些附屬蛋白的組成性差異，提示新病毒與此前爆發(fā)的SARS-CoV可能存在著一定差異性的致病機制。

通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)該病毒與口鼻、呼吸道、結膜等黏膜上皮細胞表面血管緊張轉換酶2(ACE2)受體結合后，穿透細胞膜進入細胞內(nèi)，復制下一代病毒，再釋放到細胞外，侵犯周邊細胞或者通過痰液排出體外進行傳播[5]。該病毒通過呼吸道進入肺后，在支氣管、肺泡的上皮細胞中快速繁殖，造成組織充血、水腫，而機體則動員淋巴細胞、單核細胞來進行防衛(wèi)。引起肺間質增厚、肺泡腔內(nèi)滲出增多形成透明膜樣結構，嚴重者影響氣體交換能力。導致缺氧引起一系列生理改變，導致多器官功能衰竭。臨床觀察發(fā)現(xiàn)該病毒在普遍人群中均易感。在免疫力功能低下和免疫功能正常人群均可發(fā)生，與接觸病毒的量有一定關系。免疫功能較差的人群，如老年人，孕產(chǎn)婦或存在肝腎功能障礙的人群，病情進展或嚴重程度有可能更高。

2 炎癥性腸病發(fā)病機制

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)主要包括克羅恩病(Crohn′s disease, CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)，是發(fā)生在胃腸道原因不明慢性非特異性炎癥性疾病。目前IBD的發(fā)病機制仍不清楚，腸道微生物生長紊亂，腸黏膜屏障損傷，腸黏膜組織內(nèi)異常的免疫應答反應，遺傳易感性，以及環(huán)境因素等參與了腸道炎癥發(fā)生[6-7]。近年來我國IBD患病人數(shù)有明顯增多，由于病程長且容易復發(fā)，造成嚴重的腸道致殘(如梗阻、狹窄、穿孔、瘺管、癌變)，給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟和醫(yī)療負擔。

在生理狀況下, 腸腔內(nèi)分布有大量微生物，即腸道共生菌群(commensal microbiota)，這些微生物和食物抗原與腸黏膜固有性和獲得性免疫系統(tǒng)和平相處，形成腸黏膜穩(wěn)態(tài)。若免疫穩(wěn)態(tài)破壞，將出現(xiàn)一系列疾病發(fā)生，如食物過敏反應、腸道感染、菌群失調、炎癥和腫瘤等。在IBD發(fā)生時，腸黏膜上皮細胞屏障功能損傷，大量微生物和食物抗原吸收進入腸上皮和固有層，引起腸黏膜局部炎癥發(fā)生，吸引大量的固有性免疫細胞聚集(如中性粒細胞、單核巨噬細胞)以及T細胞浸潤，引起局部免疫應答，釋放大量的炎癥相關的介質，例如反應氧、抗菌肽、促炎癥細胞因子和趨化因子等，放大局部炎癥效應，引起腸黏膜炎癥損傷。腸黏膜組織內(nèi)CD4+T細胞在微生物和食物抗原誘導下增殖分化，增殖分化為Th1、Th2、Th17細胞，放大腸黏膜組織損傷，而具有免疫抑制功能的細胞(如Treg、Tr1細胞)以及細胞因子(如IL-10、IL-22)功能降低。研究顯示CD患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)CD4+T細胞表達Th1相關的促炎癥細胞因子增多(如IFN-γ、TNF-α)，UC患者炎癥腸黏膜組織內(nèi)的CD4+T細胞表達Th2相關細胞因子升高(如IL-4、IL-5、IL-13)，而Th17細胞在IBD腸黏膜組織均發(fā)現(xiàn)有升高現(xiàn)象。相反，在IBD腸黏膜內(nèi)擁有免疫功能的Treg、Tr1細胞(表達IL-10)功能缺陷，引起腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)紊亂。因此，腸黏膜組織內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂在IBD發(fā)生過程中起著重要的致病作用[6-7]。

3 活動期IBD患者或接受免疫治療后增加SARS-CoV-2感染風險

基于IBD發(fā)生的病理生理機制，以及臨床上患者經(jīng)常接受免疫調節(jié)劑(如糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等)治療，導致患者體內(nèi)出現(xiàn)免疫功能紊亂(immune dysregulation)和免疫缺損狀態(tài)(immunocompromission)[6-7]。因此，我們推測活動期IBD患者可能易受SARS-CoV-2感染，甚至有可能出現(xiàn)病毒感染后，進一步引起腸黏膜局部免疫功能紊亂發(fā)生，加重疾病。

盡管當前SARS-CoV-2感染防治工作正在全國如火如荼的進行中，但國內(nèi)仍沒有IBD合并感染的病例報道。這可能是IBD患病率本身就很低，也有可能是在防疫期間患者出行不方便，未引起重視。隨著疫情防治的推進，我們可能會逐步發(fā)現(xiàn)這些病人，應給予高度重視。

4 SARS-CoV-2疫苗預防和免疫治療潛力

當前對SARS-CoV-2感染引起的肺炎研究大多集中在患者臨床診斷、疾病特征和救治方面。隨著科學研究的深入，對該病毒的發(fā)病機制和臨床診治會逐步提高，但仍有以下問題需要思考，以便對該病毒的防治提供新的理論依據(jù)。

從病理生理發(fā)病機制入手，應盡快研究SARS-CoV-2感染肺泡上皮或心肌細胞、腎小管上皮細胞、腸上皮細胞等后主要由那些免疫細胞發(fā)動抗病毒免疫應答，如何發(fā)動清除病毒感染的免疫反應？病毒學家和免疫學家一起迅速分析找出HLA I和II類抗原識別SARS-CoV-2病毒抗原位點，找出特異性激活誘導CD8+、CD4+T激活的抗原肽，只有機制搞清楚后，下一步將通過免疫學方法，如ELISpot檢測到患者血液循環(huán)中的抗原特異性T細胞水平；構建HLA-A/四聚體(tetramer)進行流式細胞儀檢測到血液循環(huán)中以及全身各個器官組織中(肺組織、肝臟、心臟、脾臟、腸道、淋巴結等)分布的抗原特異性CD8+T細胞；更重要的是通過抗原修飾等方法設計疫苗(例如針對刺突蛋白受體結合結構域[8])，用于疾病預防。同時，深入研究SARS-CoV-2病毒感染患者外周血液中各種免疫球蛋白(如IgG、IgM等)亞型和功能，然后選擇能否進行有效的體液免疫治療或使用痊愈后患者的血清進行回輸治療等。另外，在積極有效的抗病毒基礎上，深入研究病毒免疫學發(fā)病機制，考慮能否選擇調節(jié)免疫應答的藥物治療。