陳文增 熊智慧 洪秋慧 金美媛
妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥,主要危及圍生兒,可致早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、圍生兒死亡等不良妊娠結(jié)局,及時有效地治療該病對改善預(yù)后具有十分重要的意義[1]。目前,在臨床上使用S-腺苷蛋氨酸治療ICP有一定優(yōu)勢,然而由于ICP發(fā)病機制復(fù)雜,病因未明,臨床發(fā)現(xiàn)單純使用該藥治療效果不佳。中醫(yī)理論認為ICP屬于“黃疸”之范疇,因肝膽濕熱內(nèi)蘊,肝郁氣滯,營衛(wèi)不和,肝膽失于正常疏泄而膽汁外溢于肌膚、面目,從而出現(xiàn)黃疸。其主要病因病機為“濕、熱、瘀”,證屬濕熱蘊結(jié)型,治則以清熱燥濕、利膽化瘀為法[2]?;诖?,本研究采用加味茵陳蒿湯聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療輕度ICP患者,探討中西醫(yī)結(jié)合療法對ICP患者的臨床療效及血清總膽汁酸(total bile acid,TBA)、細胞因子IL-17、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)水平的影響,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。
1.1 對象 選取2018年1月至2019年3月本院收治的輕度ICP患者60例作為研究對象。納入標準:(1)診斷為輕度ICP的患者;(2)單胎妊娠、未臨產(chǎn)、無胎膜早破者;(3)無感染性疾病及近期用藥史者。排除標準:(1)既往有心、肝、腎主要臟器功能損傷者;(2)妊娠合并糖尿病、慢性高血壓及自身免疫性疾病者;(3)有妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病者。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組30例和對照組30例。兩組患者年齡、發(fā)病孕周、胎產(chǎn)次比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過,所有孕婦及其監(jiān)護人均簽署知情同意書。
1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準[3]:按照中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組2015年發(fā)表的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》的相關(guān)標準:(1)妊娠中、晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢,無明顯其他癥狀;(2)實驗室檢查血清TBA≥10 ~ 40 μmol/L;(3)妊娠是引起皮膚瘙癢及生化檢查異常的唯一原因。中醫(yī)診斷標準:根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語-證型部分》的辨證分型標準:妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢,多發(fā)生于腹壁及四肢皮膚瘙癢難忍,或精神郁悶,時欲太息,或噯氣食少,舌紅,苔薄或黃,脈弦或數(shù),屬濕熱蘊結(jié)型。
表1 兩組患者一般情況資料比較
1.3 治療方法 對照組采用S-腺苷蛋氨酸(意大利Hospir公司,進口藥品注冊證號:H20110459,規(guī)格:500 mg)治療,將500 mg S-腺苷蛋氨酸與500 ml 5%葡萄糖注射液混合,靜脈滴注,1次/d,療程2周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用加味茵陳蒿湯治療。藥物組成有茵陳蒿18 g,梔子 9 g,制大黃 6 g,子芩 9 g,黃毛耳草 15 g,炒白芍 15 g,雙花 9 g,山藥 15 g,杜仲 9 g,生甘草 9 g。以上水煎煮,取汁 400 ml,分早晚 2次服完,療程2周。
1.4 觀察指標
1.4.1 瘙癢改善狀況 治療前后對每例患者按瘙癢評分標準[4]進行評分,觀察兩組患者治療后皮膚瘙癢程度的改善情況。具體標準:輕度瘙癢,無需搔抓記為1分;中度瘙癢,輕微搔抓后緩解記為2分;重度瘙癢,在持續(xù)搔抓后緩解記為3分,極度瘙癢,即使持續(xù)搔抓,仍無法緩解記為4分。
1.4.2 血清TBA、IL-17、TGF-β水平檢測 治療前后采集兩組患者空腹肘靜脈血,靜置2 h后3 000 r/min離心5 min,分離血清,采用美國Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀檢測患者血清TBA水平。采用ELISA法檢測血清IL-17、TGF-β水平;檢測試劑盒均由武漢華美生物工程有限公司提供。
1.4.3 臨床療效評價 兩組患者分別于治療2周后評價臨床療效。參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》擬定療效判定標準[5],顯效:治療后患者臨床癥狀明顯改善,血清TBA下降超過50%;有效:治療后患者臨床癥狀有所改善,血清TBA下降30%~50%;無效:治療后患者臨床癥狀無變化,血清TBA下降低于30%,甚至上升??傆行?(顯效+有效)/(顯效+有效+無效)×100%。
1.4.4 妊娠結(jié)局 觀察兩組患者妊娠結(jié)局,包括分娩孕周、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血發(fā)生率、羊水污染發(fā)生率、胎兒窘迫發(fā)生率及新生兒體質(zhì)量情況。
1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,組內(nèi)比較采用配對t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以 M(P25,P75)表示,組間比較采用 Mann-Whtiney U檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組患者治療前后瘙癢評分比較 治療前兩組患者瘙癢評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者瘙癢評分均較治療前降低,且觀察組患者瘙癢改善程度優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01),見表 2。
2.2 兩組患者治療前后血清TBA、IL-17、TGF-β水平比較 治療后兩組患者血清TBA、IL-17水平均較治療前降低,而TGF-β水平較治療前升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01);觀察組患者治療后血清TBA、IL-17水平均低于對照組,TGF-β水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01),見表3。
2.3 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組患者顯效21例,有效8例,無效1例,總有效率為 96.7%;對照組患者顯效13例,有效10例,無效7例,總有效率為76.7%;觀察組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.192,P<0.05)。
2.4 兩組患者妊娠結(jié)局比較 兩組患者分娩孕周、羊水污染發(fā)生率、胎兒窘迫發(fā)生率、產(chǎn)后出血發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率及新生兒體質(zhì)量比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),見表 4。
ICP是妊娠中晚期特發(fā)性疾病,在臨床上可導(dǎo)致較嚴重的后果,造成不良的圍生結(jié)局[6]。近年來,隨著人們不良生活飲食習(xí)慣、工作壓力的加大,該病的臨床發(fā)生率逐年升高,已成為威脅妊娠安全最重要的疾病之一[7]。ICP的發(fā)病機制復(fù)雜,其病因至今尚未闡明,目前臨床上尚無特異的治療方法。近年來國內(nèi)外學(xué)者從妊娠免疫角度對ICP的病因進行了一系列研究,發(fā)現(xiàn)ICP患者體內(nèi)輔助性-誘導(dǎo)性T細胞(CD4+)水平正常,而細胞毒性-抑制性T細胞(CD8+)水平降低,CD4+/CD8+比值增高;同時伴有細胞炎癥因子IL-17、TGF-β表達失衡,表現(xiàn)為同種移植物排斥反應(yīng)加強,淋巴細胞轉(zhuǎn)化率顯著降低,外周血封閉抗體水平下降,免疫識別和反應(yīng)下降,免疫平衡失調(diào),導(dǎo)致母-胎間免疫耐受的紊亂,從而引發(fā)ICP[8-9]。因此,調(diào)節(jié)細胞因子及免疫功能對改善預(yù)后具有重要意義。
針對該病臨床尚缺乏有效治愈方案,目前所采取藥物干預(yù)療法的主要目的是延緩或阻止病情進展、改善妊娠結(jié)局?!度焉锲诟蝺?nèi)膽汁淤積癥診療指南》建議S-腺苷蛋氨酸可作為臨床治療ICP的常用藥物之一[3]。腺苷蛋氨酸是三磷酸腺苷與蛋氨酸在腺苷蛋氨酸合成酶的催化下所得,是肝臟代謝的重要中間產(chǎn)物,參與了人體內(nèi)重要的代謝反應(yīng)[10]。S-腺苷蛋氨酸在治療肝內(nèi)膽汁淤積上優(yōu)勢顯著,現(xiàn)已作為此類病癥治療的有效藥物而普遍應(yīng)用于臨床[11]。然而由于S-腺苷蛋氨酸是一種刺激性較強的藥物,大劑量靜脈輸注時可引起局部靜脈炎,從而導(dǎo)致患者注射部位外周血管硬化,出現(xiàn)紅、腫、灼熱、疼痛等癥狀[12-13];此外臨床治療中揭示S-腺苷蛋氨酸雖有良好的退黃作用,但是對肝功能的其他指標如白蛋白、球蛋白的提升無明顯改善[14]。因此,在治療ICP過程中,應(yīng)配合其他治療,以爭取最佳臨床療效。
表3 兩組患者治療前后血清TBA、IL-17、TGF-β水平比較
表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較
中醫(yī)認為ICP屬于“黃疸”“妊娠皮膚瘙癢”等范疇,是素體脾虛、血虛生風(fēng)、濕熱蘊蒸、肝膽失于疏泄、膽汁外溢所致。研究表明,加味茵陳蒿湯可調(diào)整淋巴細胞亞群的比值促進細胞免疫功能,增強母體的體液免疫,調(diào)節(jié)ICP患者的免疫失衡,使平衡由Thl導(dǎo)致的免疫損傷向Th2導(dǎo)致的免疫保護方向轉(zhuǎn)化,從而增強母-胎間免疫耐受性,起到治療ICP的作用[14]。
本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組患者臨床瘙癢癥狀均得到明顯改善,且觀察組癥狀改善優(yōu)于對照組。觀察組患者總有效率為96.7%,高于對照組的76.7%。兩組患者治療后血清TBA、IL-17水平較治療前均降低,而TGF-β水平較治療前明顯升高,且觀察組亦優(yōu)于對照組。本研究還發(fā)現(xiàn),使用加味茵陳蒿湯聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療輕度ICP患者,其分娩孕周更接近預(yù)產(chǎn)期,羊水污染發(fā)生率、胎兒窘迫發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率等明顯降低,產(chǎn)后出血量少,新生兒體質(zhì)量較單藥治療的對照組更高。因此筆者推測,在S-腺苷蛋氨酸治療ICP的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用加味茵陳蒿湯能有效發(fā)揮協(xié)同與補充治療作用。中西藥聯(lián)合治療ICP的機制可能是通過降低體內(nèi)特征性細胞因子IL-17、TGF-β水平過度分泌,抑制機體產(chǎn)生過度的炎癥反應(yīng),促進人體的動態(tài)平衡,從而利于機體免疫功能的恢復(fù),提高ICP的臨床療效。
綜上所述,加味茵陳蒿湯聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療ICP臨床療效更好,其總有效率為96.7%。中西藥結(jié)合治療ICP能更大程度地延長患者孕周,提高胎兒的發(fā)育成熟度,降低剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后出血量,給ICP患者帶來更好的妊娠結(jié)局。當然,由于本研究樣本量較少,尚需今后大樣本的多中心的隨機對照試驗進一步驗證。但鑒于該兩種藥物在治療ICP方面的出色療效,相信在未來可以作為治療ICP的首要選擇之一。