馬晨瑤 房 芳

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)是一種常見的睡眠呼吸紊亂性疾病，其特點是睡眠中上呼吸道塌陷從而出現(xiàn)反復(fù)的呼吸暫?；虻屯狻＿@種疾病伴隨著夜間間歇性低氧、高碳酸血癥、睡眠中斷、打鼾和白天嗜睡等癥狀，其患病率在9%～38%之間，尤以中老年男性居多[1]。OSA通過促進交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能受損等機制，導(dǎo)致動脈高壓及心臟收縮和舒張功能障礙，增加了心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險[2]。由于夜間間斷性低氧導(dǎo)致了OSA患者肺血管收縮和重構(gòu)，肺動脈壓力升高，右心室(right ventricular, RV)后負荷增加等一系列心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的損傷[3]。本文就OSA患者右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的損傷、發(fā)生機制以及OSA的治療對其右心功能的影響進行綜述，為OSA患者的個體化治療及及早預(yù)防右心系統(tǒng)損傷提供依據(jù)。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停對右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的損傷

在人體中心臟和血管組成一個閉合的環(huán)路，而心室和動脈系統(tǒng)作為一個整體發(fā)揮作用，相互影響，相互協(xié)調(diào)，是一個密切耦聯(lián)的系統(tǒng)，即心室-動脈耦聯(lián)，又稱心臟-血管耦聯(lián)。二者的匹配程度影響心血管系統(tǒng)生理功能的發(fā)揮。因此，在OSA患者中，無論是右心室功能受損還是肺血管壓力升高，都會導(dǎo)致整個耦聯(lián)系統(tǒng)受到影響。

(1)阻塞性睡眠呼吸暫停對右心功能的影響：1)OSA對RV的影響：由于RV的解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，在臨床實踐中對RV形態(tài)和功能的準確評估仍然具有挑戰(zhàn)性。雖然心臟磁共振成像被認為是評估RV形態(tài)和功能的金標準，但傳統(tǒng)的超聲心動圖仍然是常規(guī)臨床實踐中的首選方式，因為其成本低，簡單，無創(chuàng)且重復(fù)性好。

薈萃分析發(fā)現(xiàn)[4]，在沒有主要合并癥的OSA患者中，RV舒張末內(nèi)徑和游離壁厚度的增加是其重要特征。此外，常規(guī)超聲心動圖通過量化RV面積變化率，RV做功指數(shù)，三尖瓣平面收縮期位移和三尖瓣環(huán)收縮速度來評估RV功能，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，OSA患者的RV功能顯著降低。并且右心功能隨著呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)的增加而逐步降低。目前一些新的技術(shù)，包括二維、三維斑點追蹤技術(shù)和速度矢量成像技術(shù)，敏感性較高，在傳統(tǒng)的超聲心動圖參數(shù)無明顯改變時就可以發(fā)現(xiàn)疾病早期階段中RV形態(tài)和功能的變化。研究表明[5]，隨著OSA嚴重程度的增加，RV的應(yīng)變及應(yīng)變率都是顯著降低的，但經(jīng)多元回歸分析后，只有心尖區(qū)RV縱向應(yīng)變參數(shù)與重度OSA獨立相關(guān)[6]。大多數(shù)研究描記的是右心室游離壁和室間隔，而室間隔的運動代表的是左心室的功能，因此對于這些研究結(jié)果還存在一些爭議。將RV游離壁的應(yīng)變單獨出來進行分析，發(fā)現(xiàn)在OSA患者中依然是降低的[5]。然而，這些復(fù)雜的技術(shù)尚未在RV功能評估中進行廣泛驗證，關(guān)于RV應(yīng)變參數(shù)的正常值也還沒有出臺指南，因此只能說OSA患者的RV功能較正常人是有降低趨勢的。

2)阻塞性睡眠呼吸暫停對右心房的影響：①OSA與心房顫動：OSA與心房顫動(atrial fibrillation, AF)的發(fā)生密切相關(guān)[7]，AF患者中OSA的發(fā)病率高達21%～74%[8-9]。AF的發(fā)生與明顯的心房重構(gòu)有關(guān)，其特征包括心房擴大，電壓降低，廣泛的傳導(dǎo)異常和竇房結(jié)恢復(fù)時間延長[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，心房結(jié)構(gòu)的改變表現(xiàn)為心房增大和廣泛的低電壓區(qū)域和電沉默區(qū)域，這可能代表著心房心肌功能的喪失，心肌纖維化或潛在的傳導(dǎo)隔離。正是由于這一系列的電傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致合并OSA的AF患者導(dǎo)管消融的效果并不理想，復(fù)發(fā)率高[12]。因此，未來AF的治療方向可能為上游疾病的預(yù)防。2019年美國心臟病協(xié)會指出預(yù)防AF的四個方面包括治療睡眠呼吸暫停，控制高血壓，預(yù)防肥胖和限酒[13]。研究表明，在OSA患者中持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療可以降低AF患者射頻消融后的復(fù)發(fā)率[14]。

②阻塞性睡眠呼吸暫停與卵圓孔未閉：卵圓孔未閉(patent foramen ovale, PFO)與隱源性腦卒中、偏頭痛和減壓病等之間的關(guān)系已得到了很好的證實，目前大家將目光聚集到OSA與PFO，發(fā)現(xiàn)在OSA患者中PFO的發(fā)病率有所增加[15]。正常情況下，左心房壓力超過右心房壓力，使左側(cè)的原發(fā)隔部分緊貼于右側(cè)的繼發(fā)隔上保持卵圓孔關(guān)閉，而任何導(dǎo)致這種壓力梯度轉(zhuǎn)變的因素都有可能導(dǎo)致卵圓孔再次開放。OSA患者在阻塞性呼吸暫停期間，胸內(nèi)壓力的大幅度波動和低氧性肺血管收縮共同作用，改變了心房間壓力平衡，有可能導(dǎo)致PFO產(chǎn)生右向左分流。此外，兩病共存的患者與無PFO的OSA患者相比，在清醒時進行Valsalva動作后，血氧飽和度下降幅度更大，表明OSA合并PFO的患者有更多的右向左分流[16]。這種相互作用的結(jié)果是，當(dāng)混合了靜脈血的低氧血液被分流到全身循環(huán)時，在梗阻性事件中有可能導(dǎo)致更大幅度的氧飽和度降低。

(2)阻塞性睡眠呼吸暫停對肺動脈的影響：OSA患者的肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)發(fā)病率為17%～53%[17-18]，各種研究發(fā)病率差異較大的原因可能是評估PH的方法不同。有些研究并沒有排除左心系統(tǒng)疾病和慢性肺部疾病，這可能導(dǎo)致高估了OSA中PH的發(fā)病率。OSA患者肥胖、高碳酸血癥、肺血流動力學(xué)異常和夜間低氧都與PH相關(guān)[18]。與此同時，PH也有可能導(dǎo)致OSA。由2 438例PH病人組成的REVEAL注冊研究顯示PH中OSA的患病率為21%[19]。患有PH特別是伴有右心衰竭的患者，經(jīng)常體液潴留，夜間睡眠時體液發(fā)生再分布變化，可能會加重上呼吸道水腫從而出現(xiàn)或者加重OSA。

但是單純OSA是否會引起具有臨床意義的PH尚存在爭議，OSA早期往往不伴隨PH，如患者合并其他疾患，如慢性阻塞性肺疾病(重疊綜合征)、心力衰竭、甲狀腺功能下降、病態(tài)肥胖等疾病時，則常常有PH。這些疾病導(dǎo)致的慢性低氧血癥繼發(fā)于肺通氣灌注不匹配、肺泡通氣不足，或兩者兼而有之[18]。在慢性阻塞性肺疾病存在的情況下，伴有日間低氧血癥的患者更有可能出現(xiàn)PH。日間低氧在OSA患者中并不常見，但是在重疊綜合征患者中是很常見的。據(jù)報道，右心導(dǎo)管發(fā)現(xiàn)7%的慢性阻塞性肺疾病患者和36%的重疊綜合征患者出現(xiàn)PH[20]。

(3)肺動脈僵硬度評估肺血管床狀態(tài)：OSA相關(guān)PH并不少見，但易被臨床醫(yī)生忽視，缺乏針對性治療，特別是當(dāng)患者合并數(shù)種疾病時，如果不加以治療預(yù)后會更差。但是如果無三尖瓣反流，即使OSA患者出現(xiàn)PH，超聲也無法及時發(fā)現(xiàn)。肺動脈僵硬度(pulmonary artery stiffness, PAS)可作為一種簡潔易行的方式評估早期肺血管床狀態(tài)，從而預(yù)測PH的發(fā)生，為及早進行干預(yù)提供臨床預(yù)警。

肺動脈床的硬化和RV負荷的增加是PH的首要特征。肺動脈彈性與肺動脈阻力之間存在曲線關(guān)系，在平均肺動脈壓和肺血管阻力迅速升高并導(dǎo)致右心衰竭之前，肺血管彈性就已經(jīng)明顯喪失。而PAS可用于早期檢測RV功能和肺血管床狀態(tài)[21]。在肺動脈壓力正常的OSA患者中，PAS即可增加[22]，PAS的增加意味著動脈彈性性能的惡化，最終可能發(fā)展為PH。雖然PAS在肺血管疾病中的作用仍存在一定爭議，但是在PH動物模型中，均以近端肺動脈的僵硬度增加或肺動脈阻力增加為特征[23]。提示PAS有希望作為早期發(fā)現(xiàn)肺血管疾病的指標，也可能在預(yù)防OSA患者發(fā)生PH中發(fā)揮作用。在終末期肺動脈重塑之前，早期檢測將打開這一潛在的治療靶點。

(4)肺動脈僵硬度與右心耦聯(lián) 在全身循環(huán)中，左心室10%的能量用于維持動脈血流和壓力，而在肺循環(huán)中，RV則有30%的能量用于血液循環(huán)。盡管低壓系統(tǒng)對RV有獨特的要求，但對肺血管硬化與RV質(zhì)量和功能之間關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果與體循環(huán)的特征相似[24]。在體循環(huán)中，隨著主動脈硬化和左心室伴隨的后負荷增加，血管和心室的僵硬度串聯(lián)上升。在健康成人中，PAS隨年齡的增長而增加，并且在調(diào)控年齡，性別和體表面積后與RV質(zhì)量增加和舒張功能減低獨立相關(guān)[24]。在沒有心血管疾病的成人中，RV質(zhì)量的增加是心力衰竭和心血管死亡的預(yù)測因子[25]，即使在考慮左心室質(zhì)量的變化時也是如此。血流動力學(xué)研究表明，PAS影響RV功能，是通過心室大動脈耦合的變化實現(xiàn)的，PAS升高增加了RV后負荷從而影響RV功能。在無高血壓的患者中，中重度OSA是動脈僵硬進展的預(yù)測因子并且與肥胖無關(guān)[26]，隨著PAS的增加其右心做功指數(shù)也增加[22]。

2. OSA右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)損傷的機制

(1)胸腔內(nèi)負壓變化：發(fā)生阻塞性事件時胸腔內(nèi)負壓可達-80cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，胸腔內(nèi)壓力波動也隨著呼吸努力的增加而加劇。靜脈回流增加導(dǎo)致的急性右心室增大一方面影響右心室功能，另一方面可阻礙左心室充盈，同時胸內(nèi)負壓的這種波動可增加左心室后負荷。左心室舒張末壓力增加逆向傳導(dǎo)致肺毛細血管楔壓升高，進一步影響肺靜脈和肺動脈。

(2)間歇性缺氧：肺血管的改變是由于缺氧性血管收縮和血管重塑所致。肺血管內(nèi)皮是一種活躍的單層細胞，參與血管舒張的調(diào)節(jié)。內(nèi)皮細胞通過產(chǎn)生一氧化氮促進局部血管擴張和抑制血小板聚集、單核細胞粘附和血管平滑肌增生，保護血管。間歇性低氧可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)并產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，內(nèi)皮素-1表達增加，內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷反應(yīng)增強[27]。同時，炎癥介質(zhì)的增加也會導(dǎo)致全身血管內(nèi)皮功能障礙，特別是巨噬細胞的聚集，以及與附著血管內(nèi)皮細胞發(fā)生相互作用[28]。

小鼠暴露于間歇性低氧環(huán)境下8周，誘導(dǎo)的PH與肺中NADPH氧化酶亞基，Nox4和血小板源性生長因子β受體及其下游效應(yīng)因子，蛋白激酶b的活性增加有關(guān)[29]。NADPH氧化酶產(chǎn)生的超氧化物刺激血管壁細胞的增殖和血管收縮，并參與了慢性間歇性低氧所致的肺血管重構(gòu)和高血壓的發(fā)展[29]。OSA患者一方面肺血管阻力和毛細血管前壓力增加，另一方面心肌缺氧和舒張功能障礙導(dǎo)致肺動脈壓力增加。

(3)交感神經(jīng)激活：OSA患者夜間由于反復(fù)的低氧血癥和高碳酸血癥，刺激外周和中樞化學(xué)感受器，導(dǎo)致血壓和交感神經(jīng)活動升高。交感神經(jīng)興奮性增強，引起兒茶酚胺、腎素血管緊張素釋放，導(dǎo)致外周血管重塑，血管阻力增加。同時，交感神經(jīng)激活還會引起心率增快，血壓升高，心肌耗氧量增加，從而進一步加重心臟負擔(dān)，最終導(dǎo)致心臟-血管系統(tǒng)功能受損。

3. OSA對右心心肺耦聯(lián)影響的治療

目前有多種方式可以治療OSA，包括手術(shù)、持續(xù)氣道正壓通氣、口腔矯治器、下頜前移術(shù)及舌下神經(jīng)刺激等方式，最常選用的還是CPAP治療。對于有鼻息肉或上氣道梗阻的患者而言手術(shù)治療解除梗阻是最直接有效的方法，但重度低氧的OSA患者在接受手術(shù)之前仍需要CPAP治療將血氧升高到手術(shù)安全的范圍內(nèi)?？谇怀C治器常用于打鼾、輕度OSA及CPAP治療依從性差的患者，其與下頜前移術(shù)都是通過擴大上氣道內(nèi)徑來減少呼吸暫停?？谇怀C治器的局限性在于患者會有殘留的呼吸暫停及低通氣，治療效果欠佳，長期使用還會造成牙齒結(jié)構(gòu)改變。舌下神經(jīng)刺激裝置通過單方面刺激舌下神經(jīng)來增強神經(jīng)驅(qū)動力，使舌頭前向運動擴大氣道，可用于患有中度至重度OSA有心臟和代謝并發(fā)癥風(fēng)險且不能耐受氣道正壓通氣治療的患者，其局限性在于有創(chuàng)且前期成本高。

CPAP治療通過消除反復(fù)發(fā)作的上氣道阻塞，增加氧供給，改善機體夜間缺氧的狀態(tài)，減少氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)改善睡眠片段化；同時CPAP治療還可以通過消除胸腹腔呼吸努力及矛盾運動從而減少機體氧需求，抑制胸內(nèi)壓力波動及其對右心室功能的影響。在一項前瞻性研究中[30]，22例OSA患者[平均AHI：(48.6±5.2)次/ h]，其中5例平均肺動脈壓≥20 mmHg，4個月的CPAP治療使平均肺動脈壓從(17.0±1.2)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)降至(14.5±0.8)mmHg。而治療效果最明顯的是5名基線時有PH的患者。一項Meta分析[31]比較了來自7項研究的222例OSA患者在使用CPAP治療前后的肺動脈壓力。研究對象平均AHI為58次/h，平均肺動脈壓為(39.3±6.3)mmHg，CPAP治療時間3～70個月，治療后肺動脈壓下降了13.3 mmHg(95%CI：12.7～14.0)。CPAP治療可改善血管內(nèi)皮損傷和血小板功能障礙，降低內(nèi)皮素-1，減低OSA患者的肺動脈壓力。OSA患者在發(fā)展成PH之前，外周動脈僵硬度即可增加。研究發(fā)現(xiàn)[32]，CPAP治療第3天與治療后第1天相比，晨起后的心臟-踝血管指數(shù)仍繼續(xù)明顯下降，而收縮壓、舒張壓、平均壓雖呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，OSA引起的動脈僵硬度急性增高在短期CPAP治療后可持續(xù)改善。

同時，CPAP治療可防止RV功能異常的進展，并在發(fā)生嚴重結(jié)構(gòu)改變之前逆轉(zhuǎn)這些變化。研究發(fā)現(xiàn)[33]，CPAP治療后RV體積減少，射血分數(shù)增加，三維斑點追蹤顯示RV應(yīng)變改善，提示RV結(jié)構(gòu)改變是功能重塑的結(jié)果。在治療4個月后，觀察到RV游離壁舒張期速度和壁厚的變化，但是與收縮功能參數(shù)相比，這種變化并不明顯，有可能需要超過4個月的CPAP治療才能改善舒張功能[33]。

4.展望

目前大量研究發(fā)現(xiàn)OSA患者可出現(xiàn)右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)的損傷，包括PH和右心室收縮功能障礙等，但OSA與PH之間的相互作用，從患病率、病因和對治療的反應(yīng)還有待進一步研究。同時，這些變化的臨床意義是不確定的，在沒有其他心肺異常的情況下，這些變化是否足以最終發(fā)展為右心衰竭尚不清楚。PAS作為評價肺動脈亞臨床損傷的指標，可更好地預(yù)測誰有可能出現(xiàn)臨床意義上的PH，以及遠期可能出現(xiàn)的右心功能損傷。CPAP治療在一定程度上可防止右心心肺耦聯(lián)系統(tǒng)功能異常的進展，但是早期發(fā)現(xiàn)并及時建立CPAP治療機制是否可以預(yù)防OSA相關(guān)心肺耦聯(lián)系統(tǒng)損傷的出現(xiàn)仍需進一步探究。