李健 馬麒 任瑾 綜述 呼圣娟 審校

胃癌是目前全世界最常見的癌癥。隨著幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)的根除、居民生活環(huán)境的改善、良好飲食習(xí)慣的形成等，胃癌整體發(fā)病率有所下降[1-2]，但由于死亡率較高、預(yù)后較差，目前仍然是全球范圍內(nèi)主要的公共衛(wèi)生問題。

環(huán)境在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色。Hp作為胃癌的I類致癌物，但只有不到0.5%的感染者會(huì)發(fā)展為胃癌，這表明其它因素也有相當(dāng)大的貢獻(xiàn)[3]。其中飲食在日常生活中占據(jù)大部分比例，一部分已被認(rèn)為可導(dǎo)致胃癌及其癌前病變的發(fā)生，包括腌制食物、飲酒，另一部分因素則存在爭議，例如大蒜、綠茶等。為了能進(jìn)一步了解影響胃癌的相關(guān)因素，本文對(duì)有關(guān)影響因素研究進(jìn)展做一總結(jié)。

1 胃癌的全球流行現(xiàn)狀

癌癥是世界范圍內(nèi)的重要醫(yī)療保健問題。據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)的最新研究結(jié)果顯示，2018年約有1 810萬新發(fā)癌癥病例和960萬人死于癌癥，其中胃癌約103萬，占癌癥總數(shù)的5.6%，發(fā)病率約為11.1/10萬，排在全部惡性腫瘤的第5位，而有78.2萬人死于胃癌，占所有腫瘤死亡的8.2%，死亡率約為8.2/10萬[4]。胃癌的發(fā)病率因地理而異，幾乎三分之二的胃癌病例發(fā)生在亞洲(特別是日本和中國)。我國作為胃癌高發(fā)國家，根據(jù)2015年中國癌癥數(shù)據(jù)顯示，新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)約為40.3萬例和29.1萬例，發(fā)病率和死亡率分別為29.31/10萬和21.16/10萬，其發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中均居第2位[5]。相比之下我國胃癌發(fā)病率及死亡率遠(yuǎn)高于世界水平。

2 經(jīng)濟(jì)發(fā)展與胃癌的關(guān)系

較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位(包括低教育和低收入)與腫瘤的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[6]。與發(fā)達(dá)國家相比，全世界約有70%的胃癌發(fā)生在東亞、中歐、東歐以及南美在內(nèi)的發(fā)展中國家[7]。胃癌及癌前病變與較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位有關(guān)。低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的人群可能具有更高的幽門螺桿菌感染率、攝入較高的淀粉類食物量，同時(shí)獲取較少的新鮮食物和蔬菜，故而與胃癌的高風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，在低收入非裔美國人中，其Hp的流行率，特別是CagA陽性菌株要高得多，這可能導(dǎo)致此類群體罹患胃癌具有更高的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

3 種族與胃癌的關(guān)系

其他種族與白人相比，賁門型胃癌的發(fā)病率約為白人的兩倍，而非賁門型胃癌的發(fā)病率約為白人的一半[8]。在美國，非賁門型胃癌的風(fēng)險(xiǎn)在亞裔/太平洋島民中最高，其次是黑人，在白人中則最不常見[10]。在生存期方面，拉美裔存活率更低、復(fù)發(fā)率更高，西班牙裔較少發(fā)生肝轉(zhuǎn)移但腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。鑒于不同種族的差異性，考慮少數(shù)種族患者在中遠(yuǎn)端胃癌的發(fā)病率較高、發(fā)病年齡較輕和早期腹膜轉(zhuǎn)移，有人認(rèn)為這種差異可能繼發(fā)于更具侵襲性的胃癌亞型(MSS/EMT亞型)[11]。然而，在缺乏代表性的人群中，胃癌侵襲性亞型尚未被研究，目前是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。

4 年齡、性別與胃癌的關(guān)系

4.1 年齡

胃癌的發(fā)病率隨著年齡的增長而逐漸增加，這可能是由于老年人免疫力下降，DNA損傷累積引起的。約1%的病人發(fā)生在20～34歲之間，而29%發(fā)生在75～84歲之間，在35歲以下人群中胃癌較為罕見[12-13]。根據(jù)中國胃癌發(fā)病趨勢及預(yù)測，在2000—2014年間35歲以上發(fā)病率整體呈下降趨勢，男性從2000年的260～340/10萬降至2014年的190～220/10萬，女性從2000年的120～145/10萬降至了2014年的70～110/10萬[14]。這一結(jié)果得力于我國醫(yī)療服務(wù)水平的提升。

4.2 性別

在2018年全球胃癌病例數(shù)和死亡數(shù)方面，男性占總病例約7.2%和9.5%，女性占總病例約4.4%和6.5%[4]。與女性相比，男性患賁門癌和非賁門胃癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。這種差異的原因尚不清楚，環(huán)境或職業(yè)暴露可能起作用。男性吸煙的可能性更大，另外，性別差異可能反映生理差異，雌激素可以預(yù)防胃癌的發(fā)生發(fā)展，女性更年期推遲和生育能力增加可能會(huì)降低患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，而抗雌激素藥物(如他莫昔芬)可能會(huì)增加胃癌的發(fā)病率，這些激素可能在女性生育期提供抗胃癌的保護(hù)，但絕經(jīng)后其作用減弱，以至于女性相比男性發(fā)展為胃癌要滯后10～15年[8]。

5 飲食因素與胃癌的關(guān)系

5.1 水果和蔬菜

水果和蔬菜是許多維生素和礦物質(zhì)的豐富來源，例如維生素C、維生素A、維生素E、類胡蘿卜素、葉酸和類黃酮，已被認(rèn)為可以防止亞硝胺的形成、調(diào)節(jié)DNA甲基化、誘導(dǎo)第II相酶和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，具有抗氧化特性，這些維生素可以清除在胃黏膜中形成的自由基，從而減少自由基介導(dǎo)的DNA損傷[15-16]。此外，維生素C還可抑制胃癌細(xì)胞的增殖，并改變Hp誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[17]。有研究表明每天攝入100 g柑橘類水果能夠有效降低賁門癌的風(fēng)險(xiǎn)[18]。最近的一項(xiàng)前瞻性研究指出，一周5天或更多頻率增加水果蔬菜攝入量可以降低非賁門型胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，每天增加100 g水果的攝入量，胃癌的發(fā)病率降低了44%[19]。但并不是食用全部蔬菜具有降低患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，食用腌制蔬菜、番茄和菠菜可能會(huì)增加罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[3，19]。

5.2 鹽，腌制食物

世界癌癥研究基金會(huì)/美國癌癥研究所(WCRF/AICR)指出鹽和鹽腌制的食物很可能是胃癌的致病因素[24]。攝入過量鹽分引起胃癌的可能機(jī)制如下：鹽通過增加諸如N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍等致癌物的作用來影響胃癌的發(fā)生，此外，高濃度的鹽會(huì)導(dǎo)致胃上皮增生和壁細(xì)胞損傷，并增加Hp的定植，增強(qiáng)了表面黏液細(xì)胞，減少腺黏液細(xì)胞黏蛋白。高鹽飲食還可以有效增強(qiáng)CagA(Hp基因)陽性Hp菌株的致癌作用，增加該基因轉(zhuǎn)位進(jìn)入胃上皮細(xì)胞的能力，并提高Hp改變上皮細(xì)胞功能的能力[20-22]。來自韓國的最新研究結(jié)果同樣證實(shí)了高鹽攝入量對(duì)胃癌癌前病變(如萎縮性胃炎和腸化生)和Hp感染者的胃癌發(fā)生有很強(qiáng)的影響[23]。

5.3 酒精

2007年，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將酒精列為第I類人類致癌物[24]。乙醇作為酒精降解過程中的首個(gè)降解產(chǎn)物，會(huì)誘發(fā)各種活性氧和氧化應(yīng)激，從而破壞DNA并影響其修復(fù)[25]。飲酒增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)可能與以下機(jī)制有關(guān)：微生物組產(chǎn)生乙醛，胃內(nèi)乙醛水平不僅受胃黏膜ADH和ALDH2的調(diào)節(jié)，還受在胃內(nèi)和唾液中的定殖微生物調(diào)節(jié)；長期吸煙會(huì)改變口腔菌群，從攝入的酒精中產(chǎn)生更多的乙醛；乙醇不僅會(huì)嚴(yán)重?fù)p害胃黏膜，還會(huì)導(dǎo)致伴有促炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的某些酶和轉(zhuǎn)錄因子的上調(diào)/激活；亞硝胺作為強(qiáng)致癌物，乙醇可抑制亞硝胺的肝清除[26-27]。在劑量上，以往的研究表明中度飲酒與胃癌風(fēng)險(xiǎn)之間缺乏關(guān)聯(lián)，但是與大量飲酒有關(guān)聯(lián)[28]。在Bagnardi等[29]研究中證實(shí)了每天飲酒大于50 g的人比其他人(不飲酒或少飲酒)患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)高24%。最近的一項(xiàng)Meta分析指出中度飲酒和重度飲酒會(huì)增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，即使降低飲酒量，飲酒也會(huì)增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

5.4 大蒜

攝入大蒜可以降低患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚存在爭議。關(guān)于大蒜攝入可以降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)主要來自病例對(duì)照研究[31-32]。然而病例對(duì)照研究的證據(jù)有限且尚無定論。來自美國的大型前瞻性隊(duì)列研究在長達(dá)30年的隨訪中，其中292名參與者被診斷為胃癌，食用大蒜的受試者與未食用大蒜的受試者相比，每周食用1次者是未食用者發(fā)病率的1.1倍，每周食用1～4次者是未食用者發(fā)病率的0.98倍，每周食用5次及以上者是未食用者發(fā)病率的1.39倍[33]。通過這項(xiàng)前瞻性研究并未發(fā)現(xiàn)大蒜攝入與胃癌之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，因此并不支持大蒜攝入量高會(huì)降低患胃癌風(fēng)險(xiǎn)的假設(shè)。

6 微生物與胃癌的關(guān)系

6.1 Hp感染

Hp已被WHO認(rèn)定為導(dǎo)致胃癌的I類致癌物，感染Hp的人經(jīng)?；加胁煌潭鹊穆晕秆?，并且患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。有關(guān)于Hp導(dǎo)致胃癌發(fā)生的機(jī)制目前已有所共識(shí)，Hp作為人體菌群的一部分，與宿主之間是相互作用的。最近的研究認(rèn)為，Hp可以看作是一種自然發(fā)生的、獲得的正常菌群和免疫調(diào)節(jié)細(xì)菌，它的進(jìn)化是為了與其他菌群共存而不是滅絕，Hp誘發(fā)的炎癥可能在某些情況下刺激前列腺素E2(PGE-2)，使胃黏膜恢復(fù)正常的穩(wěn)態(tài)，這種棲息地的恢復(fù)重新填充了黏液附著表型(M)，從而將M表型重組為上皮附著表型(A)，有助于維持Hp多樣性，并穩(wěn)定胃中Hp的種群大小[34]。因此，認(rèn)為是時(shí)候改變將Hp作為誘導(dǎo)胃癌發(fā)生的單一因素。

6.2 愛潑斯坦巴爾病毒(EBV)

EBV相關(guān)胃癌(EBVaGC)在不同地區(qū)的發(fā)病率為1.3%～30.9%，美洲、亞洲和歐洲分別為9.9%、8.3%和9.2%，全球平均發(fā)病率為10%，男女分別為11.1%和5.2%[35-36]。近年來發(fā)病率基本保持平穩(wěn)。目前EBVaGC的發(fā)病機(jī)制尚未明確。某些生活方式或者感染可能增加風(fēng)險(xiǎn)，例如Hp、抽煙，一旦EBV感染胃上皮細(xì)胞，它就進(jìn)入其潛伏期并導(dǎo)致全基因組甲基化和調(diào)節(jié)細(xì)胞通路，異常的基因表達(dá)和EBV感染的胃上皮細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用，最終導(dǎo)致上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變和腫瘤的發(fā)生[37]。

7 行為因素與胃癌的關(guān)系

7.1 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)

自20世紀(jì)80年代第一個(gè)PPI出現(xiàn)以來，PPI一直是世界上最常用的處方藥之一。盡管PPI通常被認(rèn)為是安全的，但最近的數(shù)據(jù)表明長期使用PPI會(huì)引起相關(guān)的各種不良反應(yīng)，包括骨折、艱難梭菌感染、肺炎、心肌梗塞甚至中風(fēng)[38-39]。除了這些不良反應(yīng)外，長期使用PPI會(huì)嚴(yán)重抑制胃酸，從而引起胃黏膜萎縮加重，在感染Hp的個(gè)體中很容易導(dǎo)致胃體萎縮[40]。最近的一項(xiàng)Meta分析顯示，PPI使用者中胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了43%，這些研究既包括Hp感染陽性患者也包括陰性患者[41]。另一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究也表明使用PPI會(huì)增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)，而組胺H2受體阻滯則不會(huì)增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)，研究還指出隨著使用PPI的時(shí)間延長其發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加[42]。

7.2 睡眠時(shí)間

成人平均每天睡眠時(shí)間7～8 h。較短和較長的睡眠時(shí)間一直與肥胖、糖尿病有關(guān)[43-44]。最近的一項(xiàng)研究指出睡眠時(shí)間不足的人患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[57]。這可能有以下原因：睡眠可以通過調(diào)節(jié)免疫功能，從而影響免疫反應(yīng)，其次還以通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸引起糖皮質(zhì)激素分泌增加，這可能會(huì)導(dǎo)致一系列與這些激素水平升高或分泌增加有關(guān)疾病的發(fā)生；其次極短睡眠者的免疫炎癥平衡被破壞，這有助于Hp相關(guān)癌變[45]。

8 宿主因素

除環(huán)境因素外，胃癌的發(fā)病還涉及宿主遺傳因素。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道了免疫相關(guān)基因白細(xì)胞介素1-β(IL-1β)、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(IL-1RN)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素10(IL-10)中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)組合增加了發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，但僅在Hp感染患者中，高風(fēng)險(xiǎn)宿主基因型和高危Hp基因型的組合大大增加了胃癌發(fā)生的概率[46]。某些高風(fēng)險(xiǎn)胃癌基因型在不同人群中可能有所不同，例如亞洲高風(fēng)險(xiǎn)SNP與非亞洲人群中發(fā)現(xiàn)的SNP不同[47]。另一個(gè)已知的宿主遺傳因子是前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)，PSCA基因變異已被證實(shí)可以影響彌漫性胃癌的易感性，同時(shí)在胃上皮細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用[48]。

9 小結(jié)與展望

胃癌是當(dāng)今世界常見的惡性腫瘤，同時(shí)是臨床、流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化研究的重點(diǎn)。已有越來越多的研究表明引起胃癌的因素是多方面的，但是，我們對(duì)胃癌的病因和早期發(fā)現(xiàn)的研究仍然存在許多空白。未來研究的一些潛在領(lǐng)域包括監(jiān)測發(fā)病率趨勢、進(jìn)一步探索為何男性發(fā)病高于女性、進(jìn)一步研究但尚未明確的機(jī)制(例如EBV)、進(jìn)一步深入研究對(duì)腫瘤進(jìn)行測序，以確定常見的突變和重排，并確定這些改變是否與特定的病因危險(xiǎn)因素和特定的治療方法相關(guān)，從而為我們認(rèn)識(shí)胃癌提供新的研究思路和方向。