近日，《科學(xué)進展》刊發(fā)浙江大學(xué)藥學(xué)院教授杜永忠團隊最新成果。研究小組經(jīng)過近兩年的攻關(guān)，設(shè)計出一款精準“帶貨”、有效釋放、高濃度分布、長期滯留的急性腎損傷靶向治療藥物，為臨床轉(zhuǎn)化提供了基礎(chǔ)研究。

急性腎損傷是指一種由多種侵襲因素（如內(nèi)毒素等）造成腎功能在短期內(nèi)急性減退的臨床綜合征，其發(fā)病迅猛，死亡率高。大型手術(shù)、出血、嚴重燒傷等是主要的成因。目前針對急性腎損傷的治療仍以早期液體復(fù)蘇或腎臟替代治療等干預(yù)為主，缺乏有效的藥物治療手段。急性腎損傷的腎臟線粒體靶向抗氧化治療仍然是一個挑戰(zhàn)。

這項研究成果近期刊發(fā)在國際知名期刊《科學(xué)進展》（Science Advances），并被《自然綜述腎臟病學(xué)分冊》（Nature Reviews Nephrology）重點關(guān)注。

無藥可救的連鎖損傷

腎小管上皮細胞是急性腎損傷最為重要的受損靶細胞。研究表明，急性腎損傷發(fā)生時，腎小管上皮細胞中活性氧會異常升高，引發(fā)線粒體損傷，進而導(dǎo)致細胞凋亡，在這系列的連鎖反應(yīng)中導(dǎo)致腎功能損傷。

然而，為什么鮮有藥物能夠抑制這一損傷進程呢？

SS31前藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其治療急性腎損傷的示意圖

這是因為傳統(tǒng)的抗氧化治療不能精準抵達腎小管上皮細胞，即便到達，因為腎臟作為人體重要的排泄器官，藥物很快會被排出，無法形成高濃度覆蓋進而保護受損的線粒體，停止連鎖破壞。

藥物“火箭”，使命必達

杜永忠課題組創(chuàng)新地設(shè)計了一個藥物運載“火箭”，將能夠抑制腎小管上皮細胞線粒體發(fā)生氧化反應(yīng)的抗氧化劑SS31藥物，精準送達，產(chǎn)生效用。SS31是治療老年性的線粒體疾病、心肌梗死的臨床試驗中的新藥，其在腎小管上皮細胞中能夠高濃度地停留，通過保護線粒體進而遏制細胞凋零。

萬事俱備，就等著東風(fēng)把這個藥物送到急性腎損傷部位。

“我們設(shè)計了有兩級推進系統(tǒng)和有效載荷組成的運載火箭，來完成運輸功能?！倍庞乐医榻B的這個新型結(jié)構(gòu)，第一級火箭為利用正電性的低分子量殼聚糖將藥物靶向到腎臟，二級火箭通過絲氨酸與急性腎損傷腎小管過表達的腎損傷分子-1（Kim-1）的相互作用靶向到腎小管上皮細胞。

只是將衛(wèi)星中的SS31藥物運到腎小管，治療效果還是不好，只有實現(xiàn)“星箭分離”，才能形成有效的給藥系統(tǒng)。“運載火箭到達腎小管后，會與遍布其中的活性氧發(fā)生反應(yīng)，進而釋放SS31藥物，實現(xiàn)星箭分離?！?/p>

杜永忠介紹，這一運輸藥物模式，相比SS31原藥，在腎臟中的分布提高了3倍，顯著提高了治療效果，減輕了損傷腎臟的氧化應(yīng)激、炎癥和細胞凋亡，是急性腎損傷治療中一種有效的給藥系統(tǒng)。“這種精確的分步靶向給藥策略（器官-組織-細胞-細胞器）也可用于其他腎臟疾病的藥物設(shè)計。”