陳宗科，陳晶晶，顧萍，李傳應(yīng)

作者單位：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）病理科，安徽 合肥230001

副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma）包括特指發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞瘤以及發(fā)生于腎上腺以外部位的副神經(jīng)節(jié)瘤，統(tǒng)稱為副神經(jīng)節(jié)瘤。腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤為起源于神經(jīng)嵴源性副神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，位于自主神經(jīng)系統(tǒng)中樞及其支配的腎上腺外非上皮源性腫瘤。目前仍沒有統(tǒng)一的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)副神經(jīng)節(jié)瘤的生物學(xué)行為，2017版WHO腎上腺腫瘤分類認(rèn)為所有腫瘤均有轉(zhuǎn)移潛能，因此將原來“良性、惡性”分類取消，并以“轉(zhuǎn)移性”替代“惡性”［1］。本研究收集47例腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤，分析其臨床病理特點(diǎn)、免疫組織化學(xué)染色結(jié)果、鑒別診斷及生物學(xué)行為，以提高對該腫瘤的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1一般資料收集安徽省立醫(yī)院病理科2013年1月至2018年12月病理診斷為腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤47例。47例腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤中，男性23例，女性24例，年齡范圍為31～75歲，平均年齡51.0歲。24例位于腹膜后，20例位于頭頸部，3例位于膀胱。其中1例發(fā)生于腹膜后的副神經(jīng)節(jié)瘤伴有肝臟轉(zhuǎn)移。

1.2方法標(biāo)本均經(jīng)4%中性緩沖福爾馬林固定，石蠟包埋，連續(xù)4μm切片，HE染色。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision二步法。DAB顯色。每例標(biāo)本分別行嗜鉻素A（CgA，克隆號EP38）、突觸素（Syn，克隆號EP158）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子56（CD56，克隆號 UMAB83）、酸性鈣結(jié)合蛋白（S-100，克隆號15E2E2+4C4.9）、細(xì)胞角蛋白（CK，克隆號AE1/AE3）抗體免疫組織化學(xué)染色檢測。所有抗體試劑均購于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，為即用型。

1.3結(jié)果判定CgA、Syn、CK陽性定位在細(xì)胞質(zhì)，CD56陽性定位在細(xì)胞膜，S-100陽性定位在細(xì)胞質(zhì)和/或細(xì)胞核。同時(shí)設(shè)置陽性對照及陰性對照。陽性程度的判讀參照《實(shí)用免疫組化病理診斷》［2］。

2 結(jié)果

2.1巨檢本組47例腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤中，體積最大者位于腹膜后，大小約18.0 cm×15.0 cm×10.0 cm，最小者位于頭頸部（中耳），直徑約0.3 cm。腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤體積多較大，邊界比較清楚或有包膜，切面多呈實(shí)性，灰白或灰紅色，均質(zhì)狀，常伴有出血、壞死及囊性變。而其他部位副神經(jīng)節(jié)瘤體積相對較小，切面呈實(shí)性，灰紅、灰褐或灰白色。

2.2鏡檢腫瘤實(shí)質(zhì)由主細(xì)胞和支持細(xì)胞組成。主細(xì)胞多數(shù)呈多邊形或卵圓形，細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜伊紅，顆粒狀，細(xì)胞核位于中央，圓形、橢圓形，核分裂象少見。可呈彌漫狀、腺泡狀或器官樣排列，周圍為單層排列的梭形支持細(xì)胞包繞。見圖1。

2.3免疫組織化學(xué)染色主細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，包括CgA、Syn、CD56（圖2），不表達(dá)上皮性標(biāo)志物CK；支持細(xì)胞表達(dá)S-100。本組47例副神經(jīng)節(jié)瘤中主細(xì)胞均表達(dá)CgA、Syn及CD56，支持細(xì)胞均表達(dá)S-100，染色強(qiáng)度稍有不同。

3 討論

3.1分類及臨床特點(diǎn)自1891年Marchand［3］首次報(bào)道了頸動脈體副神經(jīng)節(jié)瘤以來，陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生于腎上腺外的副神經(jīng)節(jié)瘤，發(fā)生部位包括頭頸部、胸腔、縱隔、腹腔、盆腔和泌尿生殖道［4-8］。副神經(jīng)節(jié)瘤根據(jù)臨床表現(xiàn)及其生物學(xué)行為，分為交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤和副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤。前者主要沿著腹腔交感神經(jīng)干分布，常分泌兒茶酚胺，后者位于頭頸部，常為無功能性。

位于腹膜后的副神經(jīng)節(jié)瘤約占所有副神經(jīng)節(jié)瘤的55%，其中腹主動脈旁和腸系膜下動脈起始處最多見，其次位于腎臟周圍或骶尾部，少數(shù)可發(fā)生于肝臟、膽囊或胰腺。本組47例副神經(jīng)節(jié)瘤中有24例位于腹膜后，其中2例位于腹主動脈旁，1例位于肝臟，21例位于除前兩處以外的腹膜后。位于頭頸部的副神經(jīng)節(jié)瘤約占所有副神經(jīng)節(jié)瘤的25%，其中以頸動脈體副神經(jīng)節(jié)瘤最多見，其次為頸靜脈球、迷走神經(jīng)體、中耳等。本組47例副神經(jīng)節(jié)瘤中有20例位于頭頸部，其中14例位于頸動脈體，5例位于中耳，1例位于頸靜脈球。泌尿生殖道的副神經(jīng)節(jié)瘤主要發(fā)生于膀胱，約占副神經(jīng)節(jié)瘤的7%。本組47例副神經(jīng)節(jié)瘤中有3例位于膀胱。47例腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤病人臨床特點(diǎn)見表1。

表1 腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤47例臨床特點(diǎn)

3.2組織學(xué)形態(tài)副神經(jīng)節(jié)瘤的腫瘤細(xì)胞主要包括主細(xì)胞和支持細(xì)胞。主細(xì)胞較多，呈圓形或多邊形，細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸，顆粒狀，細(xì)胞核圓形、橢圓形，位于中央，排列呈彌漫狀、腺泡狀或器官樣；支持細(xì)胞呈梭形，圍繞主細(xì)胞單層排列。纖維血管性的腫瘤間質(zhì)，血管豐富，竇狀擴(kuò)張。

本組24例腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤中，12例腫瘤細(xì)胞有不同程度的異型性和多形性，其中4例可見瘤巨細(xì)胞，2例偶見核分裂象。20例頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤中，4例腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見玻璃小體樣物質(zhì)，細(xì)胞核輕度多形性，核染色質(zhì)較均勻，可見核內(nèi)假包涵體。3例膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤中腫瘤細(xì)胞位于黏膜下或肌層，境界清楚，呈不連續(xù)的巢狀（Zell-ballen樣）排列，細(xì)胞巢之間有明顯的纖細(xì)血管網(wǎng)，核分裂象罕見。

3.3生物學(xué)行為2006版WHO將副神經(jīng)節(jié)瘤分為良性和惡性，但事實(shí)上良性副神經(jīng)節(jié)瘤也可復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［9］。僅靠組織學(xué)形態(tài)難以區(qū)別良惡性，診斷惡性副神經(jīng)節(jié)瘤最可靠的標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤轉(zhuǎn)移，即“除原發(fā)性腫瘤外，在軀體正常情況下本無副神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)的組織內(nèi)見到副神經(jīng)節(jié)瘤的存在”［10］。本組47例副神經(jīng)節(jié)瘤中，1例位于腹膜后者伴有肝轉(zhuǎn)移，其余46例術(shù)中未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.4鑒別診斷腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤需要鑒別的腫瘤包括：（1）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤在組織學(xué)形態(tài)上有較大重疊性，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的瘤細(xì)胞多排列呈島狀、腺泡狀、小梁狀或假腺樣、器官樣，間質(zhì)血管豐富。兩者免疫組織化學(xué)標(biāo)記均可表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、Syn、CD56，但神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還可表達(dá)上皮性標(biāo)志物，如CK等，而副神經(jīng)節(jié)瘤則不表達(dá)上皮性標(biāo)志物。（2）腺泡狀軟組織肉瘤：該腫瘤好發(fā)于青少年，多位于四肢和軀干，大腿、臀部和小腿最常見，位于肌肉深層。腫瘤細(xì)胞大圓形或多邊形，大小、形態(tài)較一致，界限清楚，細(xì)胞質(zhì)豐富、嗜酸、粗顆粒狀，70%～80%的病例細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見PAS陽性的針狀或棒狀結(jié)晶體，細(xì)胞核大，染色質(zhì)細(xì)膩或空泡狀，核仁明顯，核分裂象少見，排列呈腺泡狀或器官樣，細(xì)胞巢之間為寬窄不等的纖維性間隔，可見裂隙狀或血竇樣毛細(xì)血管網(wǎng)。腺泡狀軟組織肉瘤免疫組織化學(xué)染色顯示大多數(shù)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子（TFE3）、肌調(diào)節(jié)蛋白（MyoD1），約50%表達(dá)結(jié)蛋白（desmin），不表達(dá)肌漿蛋白（myogenin）、CK、上皮膜抗原（EMA）、CgA、Syn、CD56。（3）上皮樣細(xì)胞型胃腸道間質(zhì)瘤：部分腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤伴有明顯出血、壞死時(shí)需要與上皮樣細(xì)胞型胃腸間質(zhì)瘤鑒別，此型胃腸間質(zhì)瘤多發(fā)生在胃和大網(wǎng)膜，瘤細(xì)胞多呈巢狀或片狀分布，細(xì)胞質(zhì)嗜酸，也可透亮、空泡狀或蜘蛛狀，部分病例瘤細(xì)胞可有明顯多形性，核分裂象在不同病例之間有所不同。大部分腫瘤表達(dá)白細(xì)胞共同抗原117（CD117）、跨膜蛋白Dog1、白細(xì)胞共同抗原34（CD34），部分病例表達(dá)平滑肌肌動蛋白（SMA），約10%病例表達(dá)S-100，不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、Syn、CD56。（4）浸潤性尿路上皮癌：發(fā)生于膀胱的副神經(jīng)節(jié)瘤大多數(shù)位于固有肌層，呈彌漫性、浸潤性生長，與巢狀變異型尿路上皮癌的組織學(xué)形態(tài)有一定重疊性，此時(shí)免疫組織化學(xué)標(biāo)記可以鑒別兩者，尿路上皮癌表達(dá)CK、細(xì)胞角蛋白7（CK7），不表達(dá)CgA、Syn、CD56及S-100。（5）顆粒細(xì)胞瘤：該瘤大多發(fā)生于頭頸部、軀干、四肢皮膚和皮下組織，最常見單發(fā)部位為舌。瘤細(xì)胞圓形或多邊形，細(xì)胞質(zhì)豐富，嗜酸，細(xì)顆粒狀，細(xì)胞核小、圓形，位于中央，核分裂象少見，呈巢狀、片狀或?qū)拵钆帕校黾?xì)胞間為寬窄不等的纖維結(jié)締組織間隔，無竇狀血管。免疫組織化學(xué)標(biāo)記表達(dá)S-100、核轉(zhuǎn)錄因子SOX10，白細(xì)胞共同抗原CD68、α-抑制素（α-inhibin），不表達(dá)CgA、Syn、CD56。

3.5治療與預(yù)后腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤一般預(yù)后較好，手術(shù)完整切除即可。本組47例副神經(jīng)節(jié)瘤病人通過電話回訪，27例獲得回訪資料，一般情況較好，無死亡病例。其中22例病人定期復(fù)查，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5例病人無定期復(fù)查。但目前認(rèn)為該腫瘤均有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，主要轉(zhuǎn)移部位為引流區(qū)域淋巴結(jié)、肝、肺、骨等［11-12］，故病人仍需定期復(fù)查，長期密切隨訪，從而防止復(fù)發(fā)，提高生存率。

（本文圖1，2見插圖12-3）