喬靚，閆俊強(qiáng),2*，劉安然，黃家瑞

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院·第一附屬醫(yī)院：1神經(jīng)內(nèi)科，2神經(jīng)疾病研究所，洛陽 471003)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是第二大老年進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率與年齡、性別、遺傳、種族和地理等因素有關(guān)[1]。PD的主要運(yùn)動癥狀(motor symptoms，MS)表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和姿勢步態(tài)異常；非運(yùn)動癥狀(non-motor symptoms，NMS)表現(xiàn)為情緒及精神改變、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、感覺障礙和認(rèn)知功能下降[2,3]。NMS在PD極早期即可出現(xiàn)，在PD晚期會嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4,5]。目前PD的主要治療方法包括藥物治療、腦深部電刺激治療、經(jīng)顱磁刺激治療及干細(xì)胞治療。這些方法可在一定程度上緩解患者的癥狀，但均無法從病因角度有效控制病情發(fā)展。

越來越多的研究表明，他汀類藥物可通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、減少α-突觸核蛋白聚集、調(diào)節(jié)神經(jīng)因子等機(jī)制保護(hù)PD患者的神經(jīng)系統(tǒng)，并且可以降低PD的發(fā)病風(fēng)險，這些發(fā)現(xiàn)將有助于突破PD的治療瓶頸。本文將對他汀類藥物在PD中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 PD的發(fā)病機(jī)制

PD的發(fā)病受環(huán)境因素和易感基因的共同作用，此外，線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、興奮性毒性損傷、免疫異常、凋亡與自噬等都有可能與其發(fā)病相關(guān)[6]。PD是一種變性疾病[7]，隨著患者年齡增長引起的線粒體功能障礙可導(dǎo)致多巴胺(dopamine，DA)神經(jīng)細(xì)胞丟失和中腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞極化[8]。損傷的神經(jīng)細(xì)胞能持續(xù)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致促炎因子大量激活，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]。大量的神經(jīng)細(xì)胞損傷使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動態(tài)平衡被打破，發(fā)生細(xì)胞凋亡與自噬障礙。PD具有一定的家族遺傳性，在PD的發(fā)生發(fā)展中，表觀遺傳修飾、環(huán)境因素與遺傳突變起著至關(guān)重要的作用[10]。目前觀點認(rèn)為，腸道因素也可能與PD有關(guān)。在PD前驅(qū)期，腸道內(nèi)錯誤折疊的α-突觸核蛋白可能通過迷走神經(jīng)經(jīng)腦-腸軸向中樞傳播，從而引起DA神經(jīng)元損傷[11,12]。

2 他汀類藥物

他汀類藥物是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A(hydroxymethyl glutaric acid acyl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，包括內(nèi)酯環(huán)型與開環(huán)羥基酸型，前者親脂性較強(qiáng)可透過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)，而后者親水性較強(qiáng)不能透過BBB。大腦中的膽固醇主要由神經(jīng)細(xì)胞自身合成，外周合成的膽固醇不能直接通過BBB。神經(jīng)細(xì)胞自身合成的內(nèi)源性膽固醇參與神經(jīng)細(xì)胞存活、神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、神經(jīng)修復(fù)和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生等過程，在神經(jīng)發(fā)育相關(guān)信號通路中起重要作用。內(nèi)酯環(huán)型他汀類藥物可以通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成HMG-CoA還原酶的方式來阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸的代謝途徑。

3 他汀類藥物在PD中的機(jī)制

研究表明，他汀類藥物有可能降低PD的發(fā)病率或延緩病情進(jìn)展。膽固醇水平與PD的發(fā)生相關(guān)，有研究表明男性的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高可降低PD發(fā)生風(fēng)險[13]。而血漿24-OH-膽固醇水平與PD發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[14]。高膽固醇既可以保護(hù)溶酶體膜發(fā)揮正向作用，也可促進(jìn)α-突觸核蛋白聚集起負(fù)向作用[15]。早期研究認(rèn)為他汀類藥物會降低細(xì)胞膽固醇和類異戊二烯輔酶Q的活性，從而增加PD發(fā)生風(fēng)險；但目前研究發(fā)現(xiàn)，長期使用他汀類藥物人群的PD發(fā)病率有所下降[16]。在基礎(chǔ)實驗中發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物可抑制α-突觸核蛋白的聚集，改善PD模型動物的運(yùn)動障礙[17]。這些研究結(jié)果均表明，他汀類藥物的神經(jīng)保護(hù)作用與降低膽固醇過程無關(guān)。

3.1 炎癥調(diào)節(jié)

炎癥和氧化應(yīng)激是造成PD中多巴胺能神經(jīng)元變性的重要原因，細(xì)胞因子在急、慢性炎癥過程中均可損傷神經(jīng)細(xì)胞[18]。他汀類藥物具有強(qiáng)大的抗炎作用，屬于內(nèi)酯環(huán)型的辛伐他汀可通過抑制促炎因子和減少小膠質(zhì)細(xì)胞激活，起到保護(hù)紋狀體DA神經(jīng)元的作用。此外，辛伐他汀還可以通過阻斷甲丙戊酸途徑，減少小膠質(zhì)細(xì)胞釋放誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，進(jìn)而延遲PD進(jìn)展[19]。開環(huán)羥基酸型的瑞舒伐他汀以劑量依賴性方式降低一氧化氮(nitric oxide，NO)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)產(chǎn)生，弱化炎癥反應(yīng)的影響[20]。

3.2 抗氧化作用

他汀類藥物可通過上調(diào)抗氧化機(jī)制起到抗炎、調(diào)節(jié)線粒體、調(diào)節(jié)凋亡等神經(jīng)保護(hù)作用。我們的研究顯示，辛伐他汀通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路抑制氧化應(yīng)激，從而增加PD細(xì)胞模型的抗氧化應(yīng)激能力[21]。加入他汀類藥物后，過氧化物酶增殖物激活受體-α(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α)被激活。PPAR-α可調(diào)節(jié)線粒體的數(shù)量及形態(tài)，參與炎癥和氧化應(yīng)激過程，從而抑制凋亡，這對預(yù)防或延緩PD的發(fā)生具有重要的作用[22]。甲丙戊酸作為間接途徑的一部分，通過增強(qiáng)PPAR-α天然配體的敏感性，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[23]。辛伐他汀可通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶/p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑活化，增強(qiáng)抗氧化蛋白表達(dá)來減少氧化應(yīng)激[24]。

3.3 降低α-突觸核蛋白

在降低α-突觸核蛋白聚集方面，他汀類藥物具有多重作用：抑制異常α-突觸核蛋白的聚集[15]；抑制畸形的α-突觸核蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化；抑制活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子；抑制α-突觸核蛋白進(jìn)一步向嗅球、黑質(zhì)、中縫核、藍(lán)斑、皮質(zhì)等部位侵襲。在SH-SY5Y細(xì)胞中，他汀類藥物通過調(diào)節(jié)自噬，降低α-突觸核蛋白的聚集[25]。

3.4 調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫

在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫方面，PD存在固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活，避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)免疫信號被破壞。使用他汀類藥物可通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫因子和T細(xì)胞之間的平衡來減輕神經(jīng)毒性炎癥，從而增強(qiáng)體內(nèi)的適應(yīng)性免疫[26]。

3.5 調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子

他汀類藥物可通過上調(diào)生長因子的表達(dá)起到神經(jīng)保護(hù)作用。辛伐他汀能通過調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放來激活細(xì)胞外信號激酶的表達(dá)，從而延緩脂多糖誘導(dǎo)的PD模型大鼠的DA神經(jīng)元變性[27]。此外，他汀類藥物還可促進(jìn)腦損傷后的神經(jīng)元恢復(fù)和突觸生成。

3.6 調(diào)節(jié)DA受體

他汀類藥物可調(diào)節(jié)DA受體以預(yù)防PD進(jìn)展。研究表明，他汀類藥物可通過多種作用來調(diào)節(jié)DA受體：通過調(diào)控膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(sterol-regulatory element binding protein-1，SPEBP-1)途徑下游來誘導(dǎo)神經(jīng)突觸向外生長；通過增加突觸前DA能生物標(biāo)志物囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2、突觸小泡糖蛋白2A、2C和突觸結(jié)合蛋白-3水平來誘導(dǎo)DA細(xì)胞生長、增加DA運(yùn)輸能力及突觸前蛋白的表達(dá)[28]。研究表明，使用辛伐他汀可顯著防止3H多巴胺攝取，降低神經(jīng)突損傷及α-突觸核蛋白沉積[29]。

4 他汀類藥物在PD中的臨床應(yīng)用

在臨床研究方面，他汀類藥物與PD存在劑量/時間-反應(yīng)關(guān)系。服用他汀藥物1年內(nèi)可增加PD風(fēng)險，相反，短期內(nèi)高強(qiáng)度使用他汀類藥物對PD具有神經(jīng)保護(hù)作用[30]。另有研究表明，長期服用他汀類藥物對PD的發(fā)病并無明顯影響[31,32]。但我們的Meta分析顯示，持續(xù)使用他汀類藥物10～15年可降低PD風(fēng)險，其中阿托伐他汀對PD的治療有正性作用[33]。研究表明，性別和年齡均與PD發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)性，在女性和≥60歲人群中，他汀類藥物對PD起保護(hù)性作用[34]。種族對他汀類藥物對PD的保護(hù)效果有影響，但國內(nèi)并沒有相關(guān)文獻(xiàn)報道，我國在此方面的研究還須跟進(jìn)[33]。

5 總結(jié)

近些年來，盡管在PD的診斷方面有了明顯的進(jìn)展，但在PD早期診斷中還沒有發(fā)現(xiàn)明確的生物標(biāo)志物。因此，探索檢測PD早期的可靠生物標(biāo)志物尤為重要。目前，PD的治療主要為對癥治療或延緩病情進(jìn)展，仍沒有有效的手段能夠阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性病變的進(jìn)程。他汀類藥物作為神經(jīng)保護(hù)藥物，可通過不同的機(jī)制預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，降低PD發(fā)病率。對于他汀類藥物的研究有望打破PD早期診斷及治療方面的瓶頸，為PD患者帶來福音。