韓森，馬旭，方健

0 引言

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）包括肺栓塞和深靜脈血栓，是腫瘤患者常見的并發(fā)癥[1-2]。首次發(fā)生VTE的病例中20%～30%與腫瘤相關(guān)[3]。VTE的發(fā)生提示腫瘤患者的預(yù)后較差，VTE是腫瘤患者第二大死亡原因[4]。因此，VTE的預(yù)防得到越來越多的關(guān)注。預(yù)防性抗凝治療可以降低腫瘤患者VTE的發(fā)生風(fēng)險，但并不是所有的腫瘤患者都需要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。哪些腫瘤患者需要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，需要應(yīng)用有效的VTE風(fēng)險評估模型對腫瘤患者進(jìn)行風(fēng)險分層，對其中的血栓高危人群，在排除抗凝禁忌后進(jìn)行預(yù)防性抗凝。但腫瘤疾病存在復(fù)雜性，手術(shù)患者和非手術(shù)患者、不同的病理類型和分期、不同的抗腫瘤治療方案、住院化療患者和門診化療患者的VTE的發(fā)生風(fēng)險和發(fā)生特點均可能不同，而目前專門針對腫瘤患者的VTE風(fēng)險評估模型仍然有限，本文對目前國內(nèi)外比較認(rèn)可的幾種VTE風(fēng)險評估模型進(jìn)行綜述，并介紹各自適用的腫瘤患者人群、模型的局限性和發(fā)展前景。

1 VTE風(fēng)險評估模型的發(fā)展

在了解VTE風(fēng)險評估模型之前，須明確兩方面內(nèi)容：（1）VTE發(fā)生的危險因素；（2）建立VTE風(fēng)險評估模型的目的和意義。

1.1 VTE發(fā)生的危險因素

既往研究[5]表明，許多因素與VTE的發(fā)生存在相關(guān)性，例如：年齡、長期制動、惡性腫瘤、外科大手術(shù)、多發(fā)性創(chuàng)傷、既往VTE病史和慢性心力衰竭等，見表1?；顒有阅[瘤是發(fā)生VTE的重要危險因素，但是腫瘤患者的情況復(fù)雜，腫瘤存在自身疾病特點。例如，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）與VTE發(fā)生的關(guān)系尤為密切[6]。治療MM的免疫調(diào)節(jié)劑，如沙利度胺和來那度胺等藥物可明顯增加VTE的發(fā)生率，特別是在與化療和大劑量皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用時[7-8]。另外，所有住院化療的腫瘤患者均為VTE的高危人群[9]。

1.2 建立VTE風(fēng)險評估模型的目的

在了解VTE危險因素的基礎(chǔ)上，需要評估患者發(fā)生VTE的風(fēng)險大小，因此引入了風(fēng)險評估模型。這種模型的建立，可以幫助區(qū)分不同情況下患者發(fā)生VTE的風(fēng)險，從而更加有針對性的采取預(yù)防措施，降低VTE的發(fā)生風(fēng)險?；谀[瘤患者的不同特征，并沒有一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險評估模式適用于所有患者，而是要根據(jù)不同的情況，分別建立不同的VTE血栓風(fēng)險評估模型。

2 臨床常用的VTE風(fēng)險評估模型及應(yīng)用

2.1 Caprini血栓風(fēng)險評估模型

Caprini風(fēng)險評估模型由Caprini評分量表和VTE風(fēng)險分層組成，見表2，該評估量表由美國Caprini等[10]基于臨床經(jīng)驗和研究結(jié)果設(shè)計。第9版ACCP（American College of Chest Physicians）指南推薦使用Caprini風(fēng)險評估模型對外科手術(shù)患者進(jìn)行血栓風(fēng)險評估[11]。Caprini評估量表已被廣泛驗證，納入驗證的患者群包含內(nèi)科和外科住院患者[12-13]，即Caprini評估量表適用于外科住院患者，也適用于內(nèi)科住院患者。但對于內(nèi)科患者Caprini評估量表相對較為復(fù)雜，并且其中有些危險因素并不適用于內(nèi)科患者。

2.2 Padua風(fēng)險評估模型

由意大利Padua（帕多瓦）大學(xué)多學(xué)科協(xié)同完成，主要針對以往的內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險評估模型進(jìn)行回顧，并在其基礎(chǔ)上發(fā)展而來[14]，見表3。該模型經(jīng)臨床驗證顯示有很好的VTE預(yù)測價值。一項前瞻性隊列研究納入1180例內(nèi)科患者，根據(jù)Padua評估量表將總體人群分為VTE高危組（評分≥4分）和低危組（評分＜4分），隨訪90天統(tǒng)計患者癥狀性VTE發(fā)生率。結(jié)果顯示高危組中11%的患者發(fā)生VTE，而低危組0.3%的患者發(fā)生VTE[15]。國內(nèi)有研究對Padua風(fēng)險評估模型進(jìn)行驗證，結(jié)果顯示Padua風(fēng)險評估模型簡單易用，對內(nèi)科住院患者VTE的早期篩查和預(yù)防具有重要意義[16]。雖然Padua評估模型更適合內(nèi)科患者，但并不是專門針對腫瘤患者設(shè)計的血栓風(fēng)險評估模型。

表1 VTE的危險因素Table 1 Risk factors of venous thromboembolism (VTE)

表2 Caprini評分量表Table 2 Caprini risk assessment model

表3 Padua風(fēng)險評分量表Table 3 Padua risk assessment model

2.3 Khorana血栓風(fēng)險評估模型

由美國醫(yī)生Khorana博士等[17]共同設(shè)計，評估化療相關(guān)的門診患者VTE風(fēng)險。2013年調(diào)整后被美國臨床腫瘤學(xué)會采用，評估化療相關(guān)VTE風(fēng)險，見表4。該模型主要針對門診化療的腫瘤患者設(shè)計。

2.4 以Khorana評估模型為基礎(chǔ)的改良模型

為進(jìn)一步提高腫瘤患者VTE風(fēng)險預(yù)測的準(zhǔn)確性，在Khorana評估模型基礎(chǔ)上產(chǎn)生許多新的評估模型。例如，PROTECT評估模型[18]在Khorana評估模型基礎(chǔ)上增加了化療藥物的因素。Vienna CATS評估模型[19]在Khorana評估模型基礎(chǔ)上增加了P-選擇素和D-二聚體的化驗指標(biāo)因素。ONKOTEV評估模型[20]在Khorana評估模型基礎(chǔ)上增加了VTE病史、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和血管/淋巴管受壓等因素。Tic-ONCO評估模型[21]在Khorana評估模型基礎(chǔ)上增加了基因風(fēng)險評分。這些VTE風(fēng)險評估模型對于不同情況的腫瘤患者針對性更強，但是評估系統(tǒng)變得越來越復(fù)雜，并且尚有待大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。

2.5 其他的VTE風(fēng)險評估模型

CATS風(fēng)險評估模型只包括兩個因素：原發(fā)腫瘤部位和D-二聚體的水平[22]。COMPASS-CAT風(fēng)險評估模型納入的因素包括：蒽環(huán)類或激素治療、癌癥診斷后的時間、中心靜脈導(dǎo)管、腫瘤分期、存在的心血管危險因素、最近急性疾病住院治療、既往VTE病史和血小板計數(shù)[23]。

3 VTE風(fēng)險評估模型的應(yīng)用價值

因為預(yù)防VTE的原則是推薦高危風(fēng)險的患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，而低風(fēng)險患者無須進(jìn)行常規(guī)的預(yù)防性抗凝治療。例如，行動不便需要住院化療的腫瘤患者均屬于VTE高?；颊?，因此應(yīng)該進(jìn)行VTE的一級預(yù)防。而門診化療的患者VTE發(fā)生風(fēng)險不同，如何識別門診化療的高危人群，是目前研究的熱點。Khorana風(fēng)險評估模型中，評分≥3分的腫瘤患者是VTE的高危人群，應(yīng)考慮進(jìn)行VTE的一級預(yù)防，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行了一些大規(guī)模的臨床試驗[24-25]。其中CASSINI研究[24]顯示，對于血栓高風(fēng)險的門診癌癥患者（Khorana評分≥2分），服用利伐沙班10 mg，每日1次，與安慰劑相比能顯著減少VTE和VTE相關(guān)死亡的發(fā)生（2.6%vs.6.4%,HR=0.40,95%CI:0.2～0.8,P=0.007）?；贑ASSINI研究，2019年的ASCO（The American Society of Clinical Oncology）腫瘤血栓指南和ISTH（International Society on Thrombosis and Haemostasis）指南均推薦對起始化療、Khorana評分≥2分、無藥物間相互作用且無出血高風(fēng)險（如胃腸道腫瘤）的門診腫瘤患者，在起始化療時可應(yīng)用利伐沙班作為血栓一級預(yù)防[26]。另一項AVERT研究[25]也是將Khorana評分≥2分的中高?；颊咦鳛檠芯繉ο螅接懓⑦呱嘲鄬τ赩TE的預(yù)防作用，研究顯示阿哌沙班與安慰劑相比明顯降低門診化療患者的VTE發(fā)生風(fēng)險（4.2%vs.10.2%,P＜0.001）。但是，也有研究表明Khorana評估模型用于某些類型的腫瘤患者時敏感度較低，例如肺癌和胰腺癌[27-29]。因此，需要更為精準(zhǔn)的VTE風(fēng)險評估模型指導(dǎo)腫瘤患者VTE的一級預(yù)防。

表4 Khorana血栓風(fēng)險評估模型Table 4 Khorana thrombosis risk assessment model

4 VTE風(fēng)險評估模型的前景

隨著“大數(shù)據(jù)”時代的到來，患者的健康檔案和電子病歷系統(tǒng)能夠提供許多可供分析的數(shù)據(jù)，因此VTE風(fēng)險評估模型可與人工智能/機器學(xué)習(xí)結(jié)合起來，產(chǎn)生新的甚至是互聯(lián)網(wǎng)上的在線VTE風(fēng)險計算器。在不久的將來，VTE風(fēng)險預(yù)測和分層的自動預(yù)測模型可能為臨床決策提供巨大支持[30-32]。

綜上所述，VTE是腫瘤患者常見的并發(fā)癥和死亡原因，預(yù)防性抗凝治療可以減低腫瘤患者的血栓發(fā)生風(fēng)險。VTE風(fēng)險評估模型有助于從不同情況的腫瘤患者中篩選出高?；颊?，從而指導(dǎo)臨床干預(yù)措施。合理選擇VTE風(fēng)險評估模型，建立更加準(zhǔn)確和簡便易行的風(fēng)險評估模型，有利于對腫瘤患者進(jìn)行個體化全程抗凝管理，盡可能降低腫瘤患者VTE的發(fā)生、改善腫瘤患者的預(yù)后。