陳彩蓮 李乃發(fā) 許紅璐

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2020.20.194

[摘要] 達(dá)格列凈是一種新型鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖隨尿排泄，可顯著降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和血糖，同時(shí)兼具降脂、降壓、心血管腎臟保護(hù)等多方面的獲益，且安全性高，其不良反應(yīng)主要是泌尿生殖系統(tǒng)感染，但發(fā)生率較低，是一種前景廣闊的新型降糖藥，該文將對其降糖機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及護(hù)理要點(diǎn)進(jìn)行綜述，為臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;達(dá)格列凈;臨床應(yīng)用;護(hù)理

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）10（b）-0194-05

Summary of Clinical Application and Nursing of Dapagliflozin

CHEN Cai-lian1， LI Nai-fa2， XU Hong-lu3

1.CCU， Shenzhen Hospital， Fuwai Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences， Shenzhen， Guangdong Province， 518000 China; 2.Emergency Department， Shenzhen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shenzhen， Guangdong Province， 518000 China; 3.Department of Nursing， the Seventh Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Shenzhen， Guangdong Province， 518107 China

[Abstract] Dapagliflozin is a new sodium-glucose cotransporter 2（SGLT2） inhibitor， which can significantly reduce glycosylated hemoglobin and blood glucose in patients with type 2 diabetes by reducing the reabsorption of glucose by the kidneys and increasing the excretion of glucose in the urine. At the same time， it has many benefits such as lipid lowering， lowering blood pressure， cardiovascular and renal protection， and has high safety. Its adverse reactions are mainly genitourinary system infections， but the incidence is low. It is a promising new type of lowering diabetes， this article will review its hypoglycemic mechanism， clinical application， adverse reactions and nursing points， and provide a reference for reasonable clinical application.

[Key words] Type 2 diabetes; Dapagliflozin; Clinical application; Nursing

糖尿病是影響人類健康的重大疾病之一，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的世界糖尿病地圖（第9版）顯示，2019年估計(jì)共有4.63億人患有糖尿病，占全球成人人口（20～79歲）的9.3%，預(yù)計(jì)這一數(shù)字將在2030年增加到5.78億（10.2%），并在2045年增加到7億（10.9%），而在中國2019年糖尿病患者人數(shù)為1.16億，預(yù)計(jì)2030年增加到1.40億，2045達(dá)到1.47億，始終是糖尿病人數(shù)最多的國家，其中2型糖尿病約占所有糖尿病的90%[1]，是一種遺傳因素與環(huán)境因素長期共同作用所導(dǎo)致的終身性疾病[2]，2型糖尿病主要依靠藥物治療，僅50%的2型糖尿病患者將血糖控制在理想水平[3]，傳統(tǒng)口服降糖藥物大多可引起體質(zhì)升高，低血糖等不良反應(yīng)，患者依從性變差，且大多數(shù)糖尿病患者合并心血管、腎臟等疾病，使得血糖臨床用藥選擇更受限。達(dá)格列凈是一種新型葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑的代表藥物，是全球第一個(gè)獲準(zhǔn)上市治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑，2012年在歐洲上市，2014年，美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，2017年在中國上市，在能夠降低血糖的同時(shí)，對心血管和腎功能有益，且不良反應(yīng)較小?，F(xiàn)將SGLT2抑制劑達(dá)格列凈在2型糖尿病的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及護(hù)理作一綜述。

1? 達(dá)格列凈的降糖機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)[4-5]，SGLTs中與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有6個(gè)，即SGLT1，SGLT2，SGLT3，SGLT4，SGLT5， SGLT6。SGLT2已經(jīng)確認(rèn)具有調(diào)節(jié)腎小管葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，且90%葡萄糖的重吸收都是由SGLT2協(xié)助腎臟近曲小管完成的。

2? 達(dá)格列凈臨床應(yīng)用

2.1? 達(dá)格列凈療效

達(dá)格列凈已被美國及歐洲糖尿病學(xué)會推薦為2型糖尿病治療一線/二線用藥[6-7]。中國2型糖尿病臨床防治指南（2017版）指出SGLT2抑制劑達(dá)格列凈可以有效降低糖化血紅蛋白、空腹及餐后血糖，改善胰島β細(xì)胞的功能，同時(shí)有降壓、減重、降尿蛋白，改善尿酸等代謝指標(biāo)、保護(hù)心肝腎等優(yōu)勢，且有很好的耐受性及低血糖風(fēng)險(xiǎn)?？蓡嗡幰部陕?lián)合其他降糖藥或聯(lián)合胰島素用于2型糖尿病成人患者，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。

2.1.1? 2型糖尿病患者? 達(dá)格列凈單藥降糖力度與二甲雙胍類似，如患者不能耐受二甲雙胍或存在二甲雙胍禁忌證，可考慮使用達(dá)格列凈起始治療，而且由于兩藥聯(lián)用降糖效果更佳，且可在降低體重方面起累加作用[8]。國內(nèi)蔣建家等[9]研究表明，達(dá)格列凈與二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)合治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中降糖作用相當(dāng)，但達(dá)格列凈減輕體重更有優(yōu)勢。國外ErAlessandro 等[10]研究者觀察了意大利兩醫(yī)學(xué)中心37例2型糖尿病患者，應(yīng)用達(dá)格列凈10 mg/d 聯(lián)合二甲雙胍治療，12個(gè)月后在控制血糖的同時(shí)BMI降低0.7 kg/m2，與國內(nèi)研究結(jié)果一致。而馬曉紅等[11]發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者單藥治療血糖控制不達(dá)標(biāo)時(shí)，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上，雖然達(dá)格列凈10 mg治療的降糖效果與格列齊特緩釋片60 mg的降糖效果相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但由于達(dá)格列凈SGLT2的抑制作用是血漿葡萄糖濃度依賴性的，當(dāng)血糖水平降低時(shí)，促尿糖排泄的作用明顯減弱，因此單獨(dú)使用低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，穆桂臣等[12]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者使用達(dá)格列凈結(jié)合胰島素治療，相比單純使用胰島素治療，更能有效降低患者的血糖、血脂水平，減少胰島素用量，幫助患者血糖更快達(dá)標(biāo)。

2.1.2? 2型糖尿病合并心臟疾病? 國內(nèi)研究[13]顯示達(dá)格列凈可改善慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者左室舒張功能，改善患者心功能，提高生活質(zhì)量，國外多項(xiàng)研究[14-15]也表明達(dá)格列凈可降低心血管不良事件發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，降低患者的心血管病死率和心力衰竭事件和射血分?jǐn)?shù)。此外，在最近的DAPA-HF試驗(yàn)中，對于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，無論糖尿病或非糖尿病患者，達(dá)格列凈都使心力衰竭或心血管死亡的住院治療減少了26%，總死亡減少了17%[16]。且研究表明[17]，達(dá)格列凈無論是單藥治療，還是聯(lián)合二甲雙胍或胰島素治療，可使血尿酸水平降低（分別為39.8、43.0、18.44 μmol/L），尿酸水平降低能夠降低血壓并阻止血管受損，從而降低后期心血管相關(guān)病死率。達(dá)格列凈不僅提供有益的代謝狀態(tài)調(diào)節(jié)，并消除葡萄糖變異性，而且有助于預(yù)防與2型糖尿病相關(guān)的早期動脈粥樣硬化[18]。在針對2型糖尿病合并冠心病患者的隨機(jī)對照研究中，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能在一定程度上改善血清hs-CRP、脂聯(lián)素及胰島素水平，減少治療期間心血管事件發(fā)生率[19]。

2.1.3? 2型糖尿病合并腎臟疾病? 陽皓等[20]通過對30例初診2型糖尿病、50例早期2型糖尿病腎病患者與30例正常對照，2型糖尿病組和糖尿病腎病組使用達(dá)格列凈治療12周，發(fā)現(xiàn)無論單純的2型糖尿病患者，還是尿白蛋白/肌酐比值升高的早期糖尿病腎病患者，達(dá)格列凈治療均能顯著降低其糖化血紅蛋白、空腹血糖和體重、血壓，而且可以減少早期糖尿病腎病患者的尿蛋白漏出，改善腎功能。與日本Kinguchi等[21]研究結(jié)果符合。

2.1.4? 2型糖尿病合并非酒精性異常性肝病? 孫媛媛等[22]通過對68例2型糖尿病并發(fā)非酒精性異常性肝病且未曾接受過任何治療患者的臨床資料回顧性分析，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈在有效控制血糖的同時(shí)可以降低AST、ALT、GGT等肝酶指標(biāo)，改善2型糖尿病并發(fā)的非酒精性異常性肝病患者的肝功能，與國外Johansson等[23]研究結(jié)果一致。

2.2? 達(dá)格列凈的不良反應(yīng)

達(dá)格列凈不良事件發(fā)生率低[24]，常見不良反應(yīng)為泌尿生殖道感染，偶見低血糖，也有部分罕見的不良反應(yīng)如骨折、惡性腫瘤。

2.2.1? 生殖泌尿系感染? 張愛玲等[25]通過對25項(xiàng)達(dá)格列凈安全性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析顯示，2型糖尿病患者每日服用達(dá)格列凈5 mg或10 mg均可能導(dǎo)致泌尿或生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且還發(fā)現(xiàn)尿生殖系統(tǒng)感染在女性患者中的發(fā)生率顯著高于男性患者（P <0.05），但在臨床上，2型糖尿病患者發(fā)生典型感染時(shí)通常為輕中度，病情可控，一般不會導(dǎo)致患者停藥而中斷治療，并且反復(fù)也并不常見。結(jié)果與文獻(xiàn)[26]報(bào)道一致。

2.2.2? 低血糖? 低血糖是所有降糖藥物的一個(gè)潛在的不良反應(yīng)，F(xiàn)ilippas[27]研究表明由于SGLT1持續(xù)的腎臟葡萄糖重吸收能力以及不受SGLT2抑制影響的代謝反調(diào)節(jié)機(jī)制（即胰島素釋放減少和胰高血糖素釋放增加導(dǎo)致肝糖異生增加）的結(jié)果，達(dá)格列凈相關(guān)的低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)較低，另一項(xiàng)研究[28]結(jié)果也顯示，單用達(dá)格列凈治療的低血糖事件發(fā)生率為0.3%，與其他降糖藥物聯(lián)用的低血糖發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，也僅有3%，這表明達(dá)格列凈在降糖安全性方面也有較大的優(yōu)勢。

2.2.3? 骨折? 在2型糖尿病高危人群中，達(dá)格列凈可能與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[29]，但尚不存在達(dá)格列凈與骨代謝變化和骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的證據(jù)，因此需要進(jìn)一步研究。

2.2.4? 惡性腫瘤? 達(dá)格列凈治療2型糖尿病可能會致惡性腫瘤，主要為膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌。但在有關(guān)于達(dá)格列凈的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈不是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因，Agata P等[30]的研究表明，達(dá)格列凈組與對照組的惡性腫瘤發(fā)生率為1.5% vs 1.4%，風(fēng)險(xiǎn)比為1.047 ，95%CI為0.702 ～1.579，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3? 達(dá)格列凈臨床應(yīng)用的護(hù)理

3.1? 心理護(hù)理

糖尿病為終身疾病，無法根治，漫長的治療病程、嚴(yán)格的飲食和運(yùn)動要求及多系統(tǒng)、多器官功能障礙易使大多數(shù)患者產(chǎn)生抑郁、焦慮等負(fù)性情緒，對治療失去信心，不能有效應(yīng)對，治療依從性差。魏敏等[31]研究表明心理護(hù)理有助于降低糖尿病患者焦慮、抑郁情緒，提高治療依從性，改善血糖控制水平。因此使用達(dá)格列凈時(shí)應(yīng)向患者詳細(xì)介紹藥物的療效和優(yōu)點(diǎn)，可能發(fā)生的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施，取得患者的理解和配合，可在住院期間通過集體教育、個(gè)體化指導(dǎo)、病友以及家屬成功經(jīng)驗(yàn)交流會，幫助患者認(rèn)識疾病和自身行為所帶來的影響，增強(qiáng)自我管理的意識，消除其對達(dá)格列凈療效性和安全性的擔(dān)心，以促進(jìn)患者規(guī)律運(yùn)動、合理飲食和遵醫(yī)用藥等保護(hù)性行為的形成[32]，提高糖尿病患者的信心與希望、緩解其心理痛苦，對于提高疾病控制效果、改善生活質(zhì)量具有重要意義。

3.2? 用藥指導(dǎo)

FDA（美國食品和藥物管理局）批準(zhǔn)達(dá)格列凈的起始劑量為5 mg，半衰期為12.9 h，可以每日早上僅服用1次，不受飲食限制，可空腹服用，也可與食物同服，根據(jù)患者血糖控制需求和耐受情況可調(diào)整至最大劑量10 mg，而歐洲藥品管理局（EMA）推薦達(dá)格列凈的起始劑量為10 mg，重度肝功能不全者可從5 mg開始[33]。使用達(dá)格列凈住院期間指導(dǎo)患者觀察藥物療效及不良反應(yīng)、低血糖情況及處理方法，出院后加強(qiáng)隨訪指導(dǎo)。

3.3? 藥物不良反應(yīng)的指導(dǎo)

泌尿生殖系統(tǒng)感染是達(dá)格列凈最常見的不良反應(yīng)[34]，泌尿生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)增加可降低生活質(zhì)量，使患者服藥依從性降低和血糖控制欠佳。因此，在使用達(dá)格列凈時(shí)，應(yīng)做好以下護(hù)理：①加強(qiáng)宣教，向患者解釋糖尿病是終身疾病，又是一個(gè)多系統(tǒng)受損的疾病，患者免疫力降低，本身容易發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染，尤其是女性患者由于解剖結(jié)構(gòu)特性，則更容易發(fā)生。向患者說明雖然研究表明采取達(dá)格列凈的2型糖尿病患者生殖泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率增高，但只要嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，并采取相應(yīng)預(yù)防措施，就能降低感染發(fā)生率，且感染多為輕度和中度，對抗感染治療效果良好，很少有患者因此而中斷治療[26]，減輕患者的緊張焦慮情緒。②養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，注意個(gè)人衛(wèi)生，尤其注意會陰部及肛周皮膚的清潔，教會其正確清潔外陰部的方法，女性特別是月經(jīng)、妊娠、產(chǎn)褥期更要注意，禁盆浴。③用藥護(hù)理。使用抗菌藥物前，正確留取尿培養(yǎng)并及時(shí)送檢，若懷疑是陰道炎或?qū)m頸炎應(yīng)留取宮頸陰道拭子培養(yǎng)，如果發(fā)生龜頭炎或龜頭炎，應(yīng)要求進(jìn)行尿道拭子培養(yǎng)，必要時(shí)留取精液做精子分析及精子培養(yǎng)。根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果和患者的臨床特征選擇敏感抗生素治療，口服服藥患者應(yīng)按時(shí)、按量、按療程服藥，勿隨意停藥。在有性行為的成年夫婦中，如果有必要應(yīng)為夫婦的兩名成員開處方以防止復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[35]。④避免勞累，堅(jiān)持鍛煉，提高機(jī)體抵抗力，多飲水，勤排尿，不憋尿。此外，達(dá)格列凈可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少，開始治療后有可能發(fā)生癥狀性低血壓，尤其是老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者，因此，在使用達(dá)格列凈時(shí)護(hù)士還需密切監(jiān)測患者血壓波動情況，重視患者主訴，發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)報(bào)告，以防低血壓的發(fā)生。

3.4? 定期監(jiān)測血糖

鼓勵(lì)患者參與血糖監(jiān)測記錄，對于血糖控制不穩(wěn)定和使用達(dá)格列凈初始階段，應(yīng)增加血糖監(jiān)測次數(shù)，建議空腹+三餐前及三餐后2 h后監(jiān)測，對于用藥后期血糖較穩(wěn)定時(shí)可酌情減少監(jiān)測次數(shù)，出院后可每周監(jiān)測2～4次空腹或餐后2 h血糖，或在就診前1周內(nèi)連續(xù)監(jiān)測3 d，每天監(jiān)測7點(diǎn)血糖（早餐前后、午餐前后、晚餐前后和睡前）[36]。老年人常有自主神經(jīng)功能紊亂而導(dǎo)致低血糖癥狀不明顯，除應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測外，對患者血糖不宜控制過嚴(yán)[37]。根據(jù)血糖水平，及時(shí)調(diào)整達(dá)格列凈用量，單獨(dú)使用時(shí)不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合胰島素或磺脲類藥物時(shí)，可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此與胰島素和其他降糖藥物合用時(shí)，應(yīng)增加血糖監(jiān)測次數(shù)，胰島素注射劑量應(yīng)精準(zhǔn)，飲食應(yīng)規(guī)律，以避免低血糖的發(fā)生，可隨身攜帶疾病卡和糖果。

4? 飲食與運(yùn)動指導(dǎo)

使用達(dá)格列凈時(shí)，根據(jù)患者飲食習(xí)慣和口味為患者制定個(gè)性化飲食食譜，飲食盡量多元化， 避免單一，告知患者避免食用油炸食物和食物油， 禁止高膽固醇和高脂肪食物， 盡量給患者提供豐富的維生素和高蛋白飲食，以提高身體的免疫力，鼓勵(lì)患者多食新鮮蔬菜，采取少吃多餐的原則，每天4～6餐，避免進(jìn)食過飽，嚴(yán)格控制糖類食品，以免高血糖的發(fā)生[38-39]。加強(qiáng)戶外運(yùn)動，鼓勵(lì)患者科學(xué)循序漸地進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動，根據(jù)患者的具體情況決定運(yùn)動方式、時(shí)間及運(yùn)動量，最新研究發(fā)現(xiàn)15～30 min/次、3～5次/周、持續(xù)8～12周的中等強(qiáng)度間歇訓(xùn)練是干預(yù)中老年2型糖尿病較為有效的運(yùn)動處方[40]。盡管達(dá)格列凈和運(yùn)動導(dǎo)致低血糖的發(fā)生率很低，但護(hù)士同樣需要指導(dǎo)患者在運(yùn)動量大或激烈運(yùn)動時(shí)調(diào)整飲食并監(jiān)測血糖，防止低血糖發(fā)生，確保運(yùn)動的安全性[41]。

5? 小結(jié)

達(dá)格列凈作為新型降糖藥物，可以減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖隨尿排泄，降低血糖，可顯著降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和血糖，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具有降低心血管不良事件和保護(hù)腎臟的作用，應(yīng)用前景廣闊，因此，在使用時(shí)應(yīng)做好心理護(hù)理和知識宣教，提高患者對糖尿病和達(dá)格列凈的認(rèn)識，消除患者的顧慮，注意個(gè)人衛(wèi)生，養(yǎng)成良好的飲食和運(yùn)動習(xí)慣，以減少治療期間泌尿生殖系統(tǒng)感染等不良反應(yīng)的發(fā)生，提高血糖控制水平。

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（收稿日期：2020-07-26）