范紫微，古虹，陳曦，張成義★

（1.北華大學(xué)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013；2.北華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132013）

0 引言

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種自我保護(hù)的生理機(jī)制，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的主要情況有錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)發(fā)生聚集、未折疊蛋白質(zhì)發(fā)生聚集或者鈣離子打破平衡出現(xiàn)紊亂的情況[1]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可以激活未折疊蛋白反應(yīng)來保護(hù)因內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而造成的細(xì)胞損傷，進(jìn)行細(xì)胞功能的恢復(fù)[2]。有相關(guān)研究證明，長期高強(qiáng)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，會造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)超負(fù)荷，對于細(xì)胞會造成不可逆的傷害，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性細(xì)胞凋亡[3]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞的滋養(yǎng)和凋亡都存在一定的聯(lián)系。

1 未折疊蛋白反應(yīng)信號通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激情況下會激活未折疊蛋白反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)和固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)。未折疊蛋白反應(yīng)是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白和跨膜蛋白激酶1、活化轉(zhuǎn)錄因子6、激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶進(jìn)行介導(dǎo)的[4]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下時(shí)，跨膜蛋白激酶1、活化轉(zhuǎn)錄因子6、激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶分別與分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，不處于活性狀態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，未折疊蛋白處于堆集狀態(tài)，導(dǎo)致分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白脫離結(jié)合，處于活性狀態(tài)并與未折疊蛋白相結(jié)合，以降低未折疊蛋白堆集的方法來保障內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常[5]。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡

當(dāng)機(jī)體細(xì)胞處于長期高強(qiáng)度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，可能會出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過度的現(xiàn)象，過度的刺激讓內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)功能障礙，導(dǎo)致跨膜蛋白激酶1、活化轉(zhuǎn)錄因子6、激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶不再介導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)，而是會直接激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號通路，由c-Jun 氨基末端激酶、天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12 和CHOP/GADD153等信號分子介導(dǎo)相關(guān)性細(xì)胞的凋亡[6]。

2.1 c-Jun 氨基末端激酶信號通路

c-Jun 氨基末端激酶信號通路被短暫激活后，會存在促使細(xì)胞凋亡和抗細(xì)胞凋亡兩種截然相反的作用，但是c-Jun 氨基末端激酶信號通路被持續(xù)激活后，則只會產(chǎn)生促使細(xì)胞凋亡的作用[7]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，c-Jun 氨基末端激酶的上游信號，會相互結(jié)合并激活c-Jun 氨基末端激酶信號通道，c-Jun 氨基末端激酶會對BCL-2 進(jìn)行磷酸化并對其抗凋亡活性進(jìn)行抑制，同時(shí)對BIM 進(jìn)行磷酸化，加強(qiáng)其凋亡功能。

2.2 天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外膜的天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12，是介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞凋亡的主要分子，在死亡受體的凋亡途徑中處于非活化狀態(tài)[8]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的Ca2+因平衡紊亂而升高導(dǎo)致calpain處于活化狀態(tài)，剪切使天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶-12處于活化狀態(tài)，從而促使細(xì)胞凋亡。

2.3 CHOP/GADD153 基因轉(zhuǎn)錄

CHOP 在哺乳動物體內(nèi)扮演者重要的角色，屬于C/EBP 家族[9]。CHOP 常規(guī)情況下表達(dá)量比較低，但是ERS 介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，CHOP 表達(dá)量增加且聚集在細(xì)胞核當(dāng)中，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期出現(xiàn)停滯甚至凋亡。一種凋亡途徑是ERS 的時(shí)候，調(diào)控PERK、IREI、ATF6 三種上游轉(zhuǎn)錄分子以增加CHOP 表達(dá)，主要是下調(diào)Bcl-2、上調(diào)bax、bak，通過ERS-線粒體級聯(lián)反應(yīng)作用介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另一種凋亡途徑是級聯(lián)反應(yīng)PERK-ATF4-CHOP 的發(fā)生，主要方式是活化PERK 而上調(diào)了ATF4 的轉(zhuǎn)錄水平。有研究表明，在ERS 比較嚴(yán)重的狀態(tài)時(shí)，CHOP/GADD153 這一前凋亡基因的轉(zhuǎn)錄上調(diào)明顯[10]，激活PERK 和下調(diào)Bcl-2/Bax 比值屬于滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡的兩種方式。

綜上所述，關(guān)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡信號通路的研究，深入了解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞凋亡的相關(guān)性，加強(qiáng)對于細(xì)胞內(nèi)自我調(diào)控機(jī)制的認(rèn)知，為臨床治療提出新方向。為相關(guān)醫(yī)學(xué)發(fā)展夯實(shí)了基礎(chǔ)，同時(shí)為醫(yī)藥研發(fā)提供了新的思路。