關(guān)瑞娟，李 凌，晏 鑫，汪亞萍

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是一種嚴(yán)重的、不可逆的、損害視力的眼部疾病[1]。隨著人口老齡化，ARMD已成為一個(gè)全球性的問題。研究表明[2-3]，美國至少有180萬人患有ARMD，到2020年，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將增加到近300萬人。到2040年[4]，全球患ARMD人數(shù)預(yù)計(jì)將增加到2.88億。此外[5-6]，ARMD在中國的患病率亦呈逐年上升的趨勢。目前，在我國不同地區(qū),ARMD患病率為3.28%～15.50%[5,7-11]。青海省地處青藏高原，獨(dú)特的地理環(huán)境可能造成了ARMD的患病率和危險(xiǎn)因素不同于平原地區(qū)。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，目前少有高海拔地區(qū)關(guān)于ARMD患病率、危險(xiǎn)因素及預(yù)后的研究。因此，我們對高海拔地區(qū)(2100m地區(qū))ARMD的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，并建立諾莫圖預(yù)測模型。

1對象和方法

1.1對象采取多階段整群隨機(jī)抽樣的方法，隨機(jī)抽取西寧市部分社區(qū)(海拔2 100m)，包括東關(guān)社區(qū)、曹家寨社區(qū)、林家崖社區(qū)、大園山社區(qū)、樂家灣社區(qū)、中莊社區(qū)。本研究嚴(yán)格按照整群隨機(jī)抽樣的方法進(jìn)行準(zhǔn)備，確保當(dāng)?shù)鼐用窭斫獠⑴浜弦约懊咳諈⑴c調(diào)查的人數(shù)并簽署知情同意書。本研究獲得青海省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》原則。

1.2方法

1.2.1研究設(shè)計(jì)及抽樣方法本研究應(yīng)用橫斷面研究樣本量計(jì)算公式進(jìn)行樣本量的估算：μ2P(1-P)/δ2,取P為3.68%2，μ為1.96(可信度95%)，δ為0.02(允許誤差2%)，求得n=340。設(shè)抽樣作用系數(shù)為4，所需樣本人數(shù)1360。由所在社區(qū)負(fù)責(zé)人逐一告知具體調(diào)查地點(diǎn)、時(shí)間；采用現(xiàn)場調(diào)查的方式，完成眼部檢查及個(gè)人信息登記。調(diào)查小組由2名眼科副主任醫(yī)師，2名驗(yàn)光師，2名眼科護(hù)士組成。調(diào)查地點(diǎn)集中于社區(qū)衛(wèi)生院。兩位眼科護(hù)士對每位參與者進(jìn)行問卷調(diào)查，收集個(gè)人基本信息和相關(guān)病史的詳細(xì)資料。由驗(yàn)光師對參與者進(jìn)行視力檢查，副主任醫(yī)師對每位參與者進(jìn)行眼部檢查。最后，核實(shí)調(diào)查問卷和檢查結(jié)果記錄單。

使用直接檢眼鏡在小瞳孔下進(jìn)行眼底檢查。懷疑黃斑變性的受檢者應(yīng)用手持式眼底照相機(jī)進(jìn)行圖像采集及光學(xué)相干斷層掃描的檢查，最后明確診斷。在調(diào)查的過程中對所有人進(jìn)行一個(gè)關(guān)于ARMD的健康教育。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)“2019年美國眼科學(xué)會臨床指南：年齡相關(guān)性黃斑變性(Preferred Practice Pattern Guideline.Age-related macular degeneration)”[12]，“中國年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診斷治療路徑”[13]。

1.2.3納入標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡≥40歲，性別不限；(2)民族包括漢族、藏族；(3)生活在海拔2100m地區(qū)的久居居民(10a以上)；(4)未合并慢性腎功能衰竭、急性心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重全身并發(fā)癥的患者。

1.2.4排除標(biāo)準(zhǔn)排除卵黃樣黃斑變性晚期、高度近視眼底病變、Stargardt病、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變和青光眼等其他眼部疾病。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用graphpad prism(圖形棱鏡)繪制受檢者工作特征(ROC)曲線，對高海拔地區(qū)居住時(shí)長進(jìn)行評估，根據(jù)ROC曲線確定臨界值。使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步篩選影響因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更進(jìn)一步，我們使用graphpad prism(圖形棱鏡)繪制ARMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的森林圖。最后，使用R3.5.2對ARMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(independent risk factors)建立列線圖評分體系，即根據(jù)各個(gè)因素對ARMD的影響權(quán)重合理賦分，并給出ARMD的得分臨界值。同時(shí)，基于諾莫圖中相關(guān)危險(xiǎn)因素，使用R軟件繪制DCA決策曲線及臨床影響曲線。

2結(jié)果

2.1調(diào)查人數(shù)及患病率本次調(diào)查實(shí)際受檢人數(shù)為2595人，ARMD患病人數(shù)為243人，患病率為9.36%。

2.2一般資料本次調(diào)查受檢對象的一般資料情況見表1。

表1 一般資料描述

2.3高海拔地區(qū)居住時(shí)長對ARMD的影響因素分析本研究選擇ROC曲線對居住時(shí)長進(jìn)行分析見圖1。由圖1得知：在高海拔地區(qū)(海拔2100m)居住時(shí)長≥66a，則可預(yù)測有發(fā)生ARMD的可能。居住時(shí)長預(yù)測ARMD患病率的準(zhǔn)確度62.7%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 ROC曲線分析。

2.4居住環(huán)境、生活習(xí)慣及全身疾病對ARMD的影響因素分析本研究采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，初步確定與ARMD有關(guān)的因素。對單因素分析中顯著的因素進(jìn)行Logistic回歸分析，最終得出顯著的因素，為ARMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4.1 ARMD的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示：高海拔地區(qū)居住時(shí)長、年齡、吸煙、飲酒、白內(nèi)障、高血壓、糖尿病、翼狀胬肉、每天手機(jī)使用時(shí)長不同的居民ARMD患病率存在顯著的差異(P<0.05)，其余各個(gè)指標(biāo)的ARMD患病率差異不顯著(P>0.05)，見表2。

表2 非ARMD與ARMD各指標(biāo)的差異

2.4.2 ARMD的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析通過Logistic回歸分析我們得知：高海拔地區(qū)居住時(shí)長、年齡、白內(nèi)障、吸煙、飲酒、高血壓及每天手機(jī)使用時(shí)長是ARMD的相關(guān)危險(xiǎn)因素。其中高齡是ARMD最危險(xiǎn)的因素(OR：53.078，95%CI：28.405～77.183，P<0.01)，其次是長時(shí)間使用手機(jī)(OR：9.142，95%CI：1.906～43.846，P<0.01)，見表3。

表3 ARMD的Logistic回歸分析

2.5 ARMD預(yù)測模型的建立根據(jù)上述ARMD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，選擇列線圖(Nomogram)分析法建立發(fā)生的預(yù)后評分體系。

2.5.1森林圖的建立依據(jù)上述指標(biāo)，建立森林圖見圖2。由森林圖可以看出，高齡是ARMD的最危險(xiǎn)因素。

圖2 森林圖。

2.5.2諾莫評分體系的建立依據(jù)ARMD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，建立諾莫評分體系-列線圖見圖3。

圖3 諾莫評分體系-列線圖。

2.5.3列線圖對應(yīng)的評分體系列線圖對應(yīng)的評分體系見表4。

表4 列線圖對應(yīng)的評分體系

2.5.4諾莫評分與ARMD發(fā)生率的對應(yīng)情況由表5得知：以50%為割點(diǎn)，即患者的評分大于194分，意味著患者會出現(xiàn)ARMD，該評分體系的預(yù)測準(zhǔn)確率cindex=86.65%,CI：78.51%～89.96%。

表5 總分與ARMD發(fā)生率的對應(yīng)情況

2.5.5諾莫評分體系預(yù)測ARMD患病率的準(zhǔn)確性為了驗(yàn)證以上該評分體系的準(zhǔn)確率，繪制了校準(zhǔn)圖、決策曲線(DCA)、臨床影響曲線。由校準(zhǔn)圖得知：ARMD患病率的預(yù)測結(jié)果和對角線基本貼合在一起，表示預(yù)測結(jié)果準(zhǔn)確(圖4)。由DCA得知：當(dāng)使用諾莫預(yù)測評分體系時(shí)，預(yù)測ARMD患病率的準(zhǔn)確性高于任意單一指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(圖5)。由臨床影響曲線得知：本預(yù)測模型的閾概率為20%，當(dāng)閾概率>20%時(shí)，預(yù)測ARMD患病的人數(shù)與實(shí)際患病的人數(shù)完全吻合(圖6)。

圖4 校準(zhǔn)圖。

圖5 決策曲線(DCA)。

圖6 臨床影響曲線。

3討論

本研究首次對高海拔地區(qū)青海省西寧市(平均海拔2>100m)ARMD的患病率及對高海拔地區(qū)居住時(shí)長、每天手機(jī)使用時(shí)長、年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高血脂、白內(nèi)障、翼狀胬肉等相關(guān)因素與ARMD的關(guān)系進(jìn)行分析。得出結(jié)果如下：ARMD總體患病率9.36%，其中，藏族患病率8.62%略低于漢族患病率9.84%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，高海拔地區(qū)居住時(shí)間越長患ARMD的幾率就越大(OR：3.394，95%CI：2.19～5.258，P<0.01)，這可能是因?yàn)樽贤饩€會損害視網(wǎng)膜[15]，而青海省地處高海拔地區(qū)，空氣稀薄,日照時(shí)間長,地面紫外線強(qiáng)度高，傳到視網(wǎng)膜的光線增多，光損害作用增強(qiáng)，繼而引發(fā)ARMD，這與其他學(xué)者[16-17]的研究結(jié)果相似。長時(shí)間使用手機(jī)是ARMD的危險(xiǎn)因素(OR：9.142，95%CI：1.906～43.846，P<0.01)，每天手機(jī)使用時(shí)長≥4h的受檢者患病率為10.74%；每天手機(jī)使用時(shí)長2～<4h的受檢者患病率為6.03%；每天手機(jī)使用時(shí)長<2h的受檢者患病率為1.29%。說明每天使用手機(jī)時(shí)長越長，ARMD的患病率越高，這可能是因?yàn)闊艄鈺T發(fā)視網(wǎng)膜的退變[18]，從而誘使ARMD的發(fā)生。其次：高齡是ARMD的危險(xiǎn)因素(OR：53.078，95%CI：28.405～77.183，P<0.01)，年齡越大患ARMD的幾率就越大[7, 19-20]，隨著年齡增加，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能會逐漸衰退，導(dǎo)致脂褐質(zhì)大量的堆積無法被清除，長時(shí)間堆積在視網(wǎng)膜色素上皮與玻璃膜之間，形成玻璃膜疣，導(dǎo)致黃斑萎縮及后極部視網(wǎng)膜萎縮?；加邪變?nèi)障的受檢者患ARMD的幾率也增大(OR：2.677，95%CI：1.878～3.816，P<0.01)，患病率為15.93%，這可能是因?yàn)榘變?nèi)障的發(fā)生本身與日光照射時(shí)間長、進(jìn)入眼內(nèi)的紫外線強(qiáng)度高有一定的相關(guān)性[21]，其他學(xué)者也指出[22-24]白內(nèi)障的發(fā)展對ARMD有一定的影響。此外，本研究發(fā)現(xiàn)：高血壓、吸煙、飲酒均能能夠顯著影響ARMD。吸煙的受檢者ARMD患病率是不吸煙的1.909倍(OR：1.909，95%CI：1.226～2.974，P<0.01)，這可能是因?yàn)槲鼰熗ㄟ^降低血清抗氧化劑水平，改變脈絡(luò)膜血流量，減少視網(wǎng)膜黃體色素來增加患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)[25-27]；飲酒的受檢者ARMD的患病率是不飲酒的1.691倍(OR：1.691，95%CI：1.113～2.568，P<0.05)，這或許與酒精是神經(jīng)毒素有關(guān)，酒精能增加氧化應(yīng)激[28-29]，還能促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管形成[30]，從而引起視網(wǎng)膜損傷。合并高血壓的受檢者ARMD的患病率是無高血壓的2.086倍(OR：2.086，95%CI：1.37～3.175，P<0.01)，這可能是因?yàn)楦哐獕簳p害脈絡(luò)膜循環(huán)，而脈絡(luò)膜循環(huán)又與ARMD的發(fā)生有關(guān)[31]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病、翼狀胬肉對ARMD的患病率沒有影響，這與其他學(xué)者研究結(jié)果一致[32-34],我們尚不了解能夠解釋差異的生物學(xué)機(jī)制，但我們認(rèn)為對潛在機(jī)制的研究將是未來研究的重要方向。

本研究首次應(yīng)用諾莫評分體系，對是否會患ARMD進(jìn)行預(yù)測分析，得出當(dāng)應(yīng)用諾莫評分進(jìn)行預(yù)測時(shí)，預(yù)測ARMD患病率的準(zhǔn)確性高于任意單一指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測，本預(yù)測模型的閾概率為20%，當(dāng)閾概率>20%時(shí)，預(yù)測ARMD患病的人數(shù)與實(shí)際患病的人數(shù)完全吻合。

在調(diào)查過程中，我們對所有的人進(jìn)行ARMD的健康教育，為防盲致盲工作奠定了基礎(chǔ)。本研究存在一定的局限性，未能對海拔高度進(jìn)行定量分析，也未能與平原地區(qū)進(jìn)行比較。希望在未來可以進(jìn)行更詳細(xì)、更廣范圍、不同地域的進(jìn)一步研究。

高海拔地區(qū)居住時(shí)長、每天長時(shí)間使用手機(jī)、高齡、白內(nèi)障、吸煙、飲酒及高血壓是ARMD的危險(xiǎn)因素，尤其要注意高齡并且長期居住在高海拔地區(qū)的人群。諾莫圖預(yù)測模型可對ARMD進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測，為臨床醫(yī)師對ARMD早期干預(yù)提供了理論依據(jù)。