黃小琴，周麗梅，呂東來(lái)

（解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901 醫(yī)院腫瘤科，安徽合肥 230031）

高級(jí)別膠質(zhì)瘤是一種預(yù)后極差的原發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。目前對(duì)于初診高級(jí)別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是手術(shù)切除后輔助放射治療并替莫唑胺同步及序貫化療。然而即使經(jīng)過(guò)這樣高強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)治療，高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的中位總生存時(shí)間也僅16 個(gè)月［1］。絕大多數(shù)患者都會(huì)在初始腫瘤邊緣的2 cm 范圍內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)進(jìn)展，更為嚴(yán)峻的是，對(duì)于這類復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者的治療目前卻沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。復(fù)發(fā)腫瘤的高度浸潤(rùn)性和患者的不良臨床狀況常常使患者無(wú)法進(jìn)行二次或三次手術(shù)切除，并且由于正常組織劑量的耐受性，也難以再行標(biāo)準(zhǔn)模式適形放療。而伽瑪?shù)蹲鳛榱Ⅲw定向放射外科中的一種重要診療技術(shù)，在多種復(fù)發(fā)性局部良惡性腫瘤的治療中均被證明有效，特別是對(duì)于腫瘤體積較小且不能耐受手術(shù)的患者［2－3］。然而應(yīng)用伽瑪?shù)痘蚱渌Ⅲw定向放射外科手段治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤依然難以避免治療后腫瘤再次進(jìn)展，并且不同的治療中心對(duì)于療效的報(bào)告也存在不少偏差［4］。截至目前，對(duì)于這種立體定向放射外科治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤后再次進(jìn)展的相關(guān)因素研究極少。本研究回顧性分析了我科使用單次伽瑪?shù)哆M(jìn)行復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療的患者的臨床特征和再次復(fù)發(fā)進(jìn)展的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2009 年6 月至2016 年12 月收治的57 例復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者為研究對(duì)象，年齡18～71 歲，平均年齡（55.6±13.2） 歲；男46 例，女11 例，全部患者均經(jīng)病理學(xué)診斷為膠質(zhì)瘤。WHO 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)Ⅲ級(jí)19 例，Ⅳ級(jí)38 例。腫瘤直徑（2.1±1.1） cm （其中僅5 例患者存在多病灶，因數(shù)量較少，在后續(xù)分析中不單獨(dú)列為檢驗(yàn)因素，多病灶患者將計(jì)算各病灶最長(zhǎng)徑之和）。初次手術(shù)后，49 例接受過(guò)替莫唑胺輔助化療，全部患者接受過(guò)輔助適形放射治療。伽瑪?shù)吨委熀笪丛傩休o助化療或僅行≤2 周期化療患者17 例，完成＞2 周期輔助化療患者40 例。初次就診時(shí)沒(méi)有患者曾接受立體定向放射治療。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 初步診斷時(shí)經(jīng)組織學(xué)驗(yàn)證的WHO 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤；（2）根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、放射治療和化療后的神經(jīng)腫瘤學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（Revised Assessment in Neuro－Oncology，RANO） 診斷為復(fù)發(fā)；（3） 伽瑪?shù)吨委焹H用于復(fù)發(fā)性腫瘤；（4） 伽瑪?shù)吨委熤昂椭缶蠱RI 增強(qiáng)掃描；（5） 預(yù)期患者生存期＞3 個(gè)月；（6） 東方合作腫瘤學(xué)團(tuán)體（eastern cooperative oncology group，ECOG） 發(fā)布的體力狀況評(píng)分≤2。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 先前接受過(guò)伽瑪?shù)吨委?；?） 初診為WHO Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤；（3） 拒絕或難以完成神經(jīng)導(dǎo)航下立體定向活檢的患者。

1.4 治療方法 本組病例均采用深圳一體醫(yī)療公司生產(chǎn)的Luna260 型月亮神伽瑪?shù)吨委熛到y(tǒng)，治療前局麻下安裝頭部固定立體框架，然后進(jìn)行薄層核磁共振T1 無(wú)間隔加權(quán)增強(qiáng)掃描獲得圖像，影像資料傳入月亮神Lunaplan260 TPS 系統(tǒng)，假體重建，制定治療計(jì)劃。通過(guò)治療放射物理師、腫瘤科醫(yī)師和影像科醫(yī)師來(lái)判別復(fù)發(fā)的輪廓，勾畫(huà)靶區(qū)，靶區(qū)周邊劑量為12～22 Gy，平均15 Gy，50%等劑量線包繞靶區(qū)，周邊等劑量曲線在腫瘤靶區(qū)外放3～5 mm。治療均為單次完成。在治療后最多3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行首次隨訪MRI 成像，并每2 個(gè)月進(jìn)行1 次隨訪，直至滿足腫瘤復(fù)發(fā)／進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)。放療結(jié)束后患者接受或不接受化療及抗血管靶向治療，相關(guān)情況一并統(tǒng)計(jì)。

1.5 療效評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn) MRI 增強(qiáng)檢查是確定患者膠質(zhì)瘤進(jìn)展的主要方式。根據(jù)RANO 神經(jīng)腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］：在患者激素用量穩(wěn)定或增加時(shí)，增強(qiáng)病灶在最大截面下垂直直徑乘積之和增加＞25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶視為病情進(jìn)展。如在放療結(jié)束后前3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，則需在治療結(jié)束后第3 個(gè)月再次復(fù)查，排除假性進(jìn)展可能［6］。主要觀測(cè)指標(biāo)為患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 （progression free survival，PFS），并計(jì)算患者1 年及2 年的腫瘤局部控制率，控制率＝無(wú)疾病進(jìn)展患者人數(shù)／患者總?cè)藬?shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan－Meier 法分析復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤放療后的無(wú)進(jìn)展生存情況，采用單因素假設(shè)檢驗(yàn)及Cox 多元回歸分析檢測(cè)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤伽瑪?shù)吨委熀蟪霈F(xiàn)短期進(jìn)展的相關(guān)因素。計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體無(wú)進(jìn)展生存情況 所有患者隨訪3～24個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為9 個(gè)月。所有納入研究的患者無(wú)失訪，均被納入PFS 生存分析之中。全部復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤放療患者中位PFS 為6 個(gè)月，1 年疾病控制率為19.29%，2 年疾病控制率為3.51%。

2.2 惡性膠質(zhì)瘤伽瑪?shù)吨委熀蠖唐趦?nèi)進(jìn)展危險(xiǎn)因素單因素分析 根據(jù)患者總體PFS 時(shí)間和既往復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤放療研究相關(guān)結(jié)論［7］，設(shè)立惡性膠質(zhì)瘤短期內(nèi)進(jìn)展評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為6 個(gè)月。以此為基礎(chǔ)，對(duì)發(fā)生與未發(fā)生短期內(nèi)進(jìn)展的惡性膠質(zhì)瘤患者在年齡、性別、初診WHO 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)、腫瘤最長(zhǎng)徑（存在多發(fā)病灶時(shí)，最長(zhǎng)徑為單病灶長(zhǎng)徑之和）、靶區(qū)周邊劑量、輔助化療6 個(gè)因素進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤最長(zhǎng)徑以及伽瑪?shù)栋袇^(qū)周邊劑量與惡性膠質(zhì)瘤單次伽瑪?shù)吨委熀蠖唐趦?nèi)出現(xiàn)進(jìn)展相關(guān)。見(jiàn)表1。

2.3 惡性膠質(zhì)瘤伽瑪?shù)斗暖熀蠖唐谶M(jìn)展多因素Cox 分析 將單因素分析篩選出來(lái)的腫瘤最長(zhǎng)徑以及伽瑪?shù)栋袇^(qū)周邊劑量納入多因素Cox 回歸分析。采用向前逐步回歸分析方法，變量進(jìn)入及移除方程的標(biāo)準(zhǔn)分別為0.05 與0.10。自變量賦值方法：腫瘤最長(zhǎng)徑＜2.5 cm ＝1，≥2.5 cm ＝0；靶區(qū)周邊劑量≤16 Gy ＝1，＞16 Gy ＝0；因變量賦值方法：是否短期進(jìn)展，是＝1，否＝0。引入多因素Cox 回歸模型后，分析得知惡性膠質(zhì)瘤單次伽瑪?shù)吨委熀蠖唐趦?nèi)進(jìn)展存在2 個(gè)相關(guān)危險(xiǎn)因素，按相關(guān)程度排列為靶區(qū)周邊劑量和腫瘤最長(zhǎng)徑。與腫瘤最長(zhǎng)徑≥2.5 cm 比較，最長(zhǎng)徑＜2.5 cm 患者在短期內(nèi)進(jìn)展的比值比為0.297，呈顯著負(fù)相關(guān)；與靶區(qū)周邊劑量＞16 Gy 比較，靶區(qū)周邊劑量≤16 Gy 患者在短期內(nèi)進(jìn)展的比值比為4.201，呈顯著正相關(guān)。見(jiàn)表2。

表1 惡性膠質(zhì)瘤伽瑪?shù)吨委熁颊叨唐谶M(jìn)展相關(guān)危險(xiǎn)因素分類情況（例）

3 討論

惡性膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤，與正常腦組織往往無(wú)明顯的界限，并且在瘤周水腫內(nèi)也包含遷移的腫瘤細(xì)胞，因此手術(shù)全切率低，術(shù)后及時(shí)進(jìn)行正規(guī)的Stupp 方案同步放化療及完善的術(shù)后輔助化療，腫瘤的PFS 時(shí)間獲得一定延長(zhǎng)，但仍然難以避免復(fù)發(fā)［8］。此外還有不少腦深部的膠質(zhì)瘤位于胼胝體、基底節(jié)、內(nèi)囊等部位，手術(shù)難度大，局部復(fù)發(fā)后也基本沒(méi)有機(jī)會(huì)再進(jìn)行二次手術(shù)。經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐，伽瑪?shù)赌壳半m不作為輔助放療的首選，但廣泛應(yīng)用在手術(shù)后殘留或者不適合普通適形放療的難治性復(fù)發(fā)病例［9］。本研究回顧性分析伽瑪?shù)吨委煆?fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者后再次進(jìn)展的相關(guān)因素，對(duì)出現(xiàn)短期進(jìn)展的危險(xiǎn)因素加以鑒別，以尋求改善伽瑪?shù)吨委煆?fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者療效的可能方法。

既往針對(duì)膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)研究表明，放療過(guò)程中，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡和壞死均屬于放療發(fā)揮作用的機(jī)制。低劑量時(shí)腫瘤細(xì)胞壞死很少，以凋亡為主，并且凋亡率也很低，存在明顯放療抵抗；放療劑量越大，則壞死細(xì)胞越多，但是相應(yīng)的副反應(yīng)嚴(yán)重［10］。傳統(tǒng)適形放療由于其劑量分布特點(diǎn)，單次劑量受限，復(fù)發(fā)后二次放療困難。而伽瑪?shù)队绕涫菃未钨が數(shù)?，具有高精確度和較大中心放射劑量?jī)?yōu)點(diǎn)，并且靶區(qū)周邊劑量衰減迅速，減少了普通放療有可能帶來(lái)的嚴(yán)重副反應(yīng)，因此也被稱為立體定向放射外科。伽瑪?shù)吨委燂B內(nèi)腫瘤最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是放射性水腫，因此很多治療中心為了減少有可能的副反應(yīng)也采用分次伽瑪?shù)秮?lái)治療膠質(zhì)瘤，這樣不但達(dá)不到最佳的定位精度，而且也限制了單次伽瑪?shù)洞髣┝繗p性放療的優(yōu)勢(shì)，因而近5 年來(lái)國(guó)外應(yīng)用伽瑪?shù)吨委煆?fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤主要采用單次大劑量方式［11］。此外本中心在防止可能出現(xiàn)的放射性腦水腫方面，除應(yīng)用甘露醇和激素外，還常規(guī)應(yīng)用貝伐珠單抗，療效滿意。因此本研究病例均是應(yīng)用單次伽瑪?shù)哆M(jìn)行復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的治療，力求在副反應(yīng)可控的情況下發(fā)揮單次伽瑪?shù)毒雀?、放射生物學(xué)劑量更大的優(yōu)勢(shì)。

表2 57 例惡性膠質(zhì)瘤患者伽瑪?shù)吨委熀蠖唐谶M(jìn)展危險(xiǎn)因素多元Cox 回歸分析結(jié)果

本研究進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，雖然隨訪病例中最長(zhǎng)PFS 時(shí)間達(dá)26 個(gè)月，但仍有相當(dāng)一部分患者疾病控制欠佳，出現(xiàn)短期內(nèi)進(jìn)展，最終生存研究顯示患者總體中位PFS 為6 個(gè)月。目前國(guó)內(nèi)伽瑪?shù)吨委熌z質(zhì)瘤的研究主要集中在近期療效和生存時(shí)間上［12－14］，而本研究則首次探討了伽瑪?shù)吨委煆?fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤后放療失敗短期進(jìn)展的臨床相關(guān)因素。研究結(jié)果表明，無(wú)論是單因素檢驗(yàn)還是多因素生存回歸分析均提示主要影響伽瑪?shù)吨委熀髳盒阅z質(zhì)瘤出現(xiàn)短期內(nèi)進(jìn)展的相關(guān)因素為腫瘤最長(zhǎng)徑（含多個(gè)病灶的長(zhǎng)徑之和） 以及伽瑪?shù)栋袇^(qū)周邊劑量；而與年齡、性別、初診時(shí)WHO分級(jí)及是否進(jìn)行輔助化療無(wú)顯著性關(guān)系。其中值得注意的是惡性膠質(zhì)瘤初診時(shí)WHO 分級(jí)，雖然Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者存在顯著的總生存時(shí)間差異，但在本研究中，患者伽瑪?shù)吨委熀驪FS 無(wú)顯著差異可能是由于大多數(shù)初診為WHO Ⅲ級(jí)的膠質(zhì)瘤患者在接受常規(guī)治療后復(fù)發(fā)時(shí)已經(jīng)進(jìn)展為WHO Ⅳ級(jí)腫瘤，這也是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后進(jìn)展的惡性生物學(xué)特征之一。此外，膠質(zhì)瘤病灶直徑越大，其水腫范圍也越大，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量更多范圍更廣泛，均會(huì)造成治療失敗的增多，本研究結(jié)果也驗(yàn)證了腫瘤的最長(zhǎng)徑和出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。關(guān)于放療劑量的分析，本研究結(jié)果表明單次伽瑪?shù)栋袇^(qū)周邊劑量應(yīng)大于16 Gy。這種劑量和分割方式與國(guó)內(nèi)此前分次伽瑪?shù)吨委熌X膠質(zhì)瘤的研究方式不同，但是所獲取的建議放療劑量卻接近早年國(guó)內(nèi)類似研究的18～20 Gy［15］以及國(guó)外類似研究的18 Gy（病灶直徑小于2 cm） 和大于15 Gy （病灶直徑小于2 cm）［16］。此外最新的基礎(chǔ)研究表明，引發(fā)膠質(zhì)瘤進(jìn)展復(fù)發(fā)的主要原因是存在放化療抵抗的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，而伽瑪射線引起較多膠質(zhì)瘤干細(xì)胞凋亡的閾值是15 Gy［17］，我們的結(jié)論也從臨床的角度驗(yàn)證了相關(guān)基礎(chǔ)研究的結(jié)論。不過(guò)雖然越高的放射劑量會(huì)帶來(lái)更長(zhǎng)的PFS 時(shí)間，但也一定會(huì)帶來(lái)更嚴(yán)重的副反應(yīng)。日后隨著PET／MRI 等高技術(shù)功能成像的普及，病灶區(qū)域內(nèi)可以更好地區(qū)分影像學(xué)組織中的壞死組織和進(jìn)行性生長(zhǎng)腫瘤成分，從而達(dá)到精準(zhǔn)小病灶的高劑量立體定向放療，減少副反應(yīng)，增加療效。

綜上所述，伽瑪?shù)吨委煆?fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的研究遠(yuǎn)較普通適形放療研究少，尤其是聚焦于放療后短期進(jìn)展的相關(guān)因素分析。它與常規(guī)的適形放療方法相比，既有相同的方面，又有其自身的特征。雖然目前伽瑪?shù)吨委煵蛔鳛閻盒阅z質(zhì)瘤放療的首選，但是仍有不少不適合其他治療的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者能從伽瑪?shù)吨委熤蝎@益。本研究在對(duì)單次伽瑪?shù)吨委煆?fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的研究中，初步識(shí)別了放療后可能出現(xiàn)短期進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素，同時(shí)期待后續(xù)能以此研究為基礎(chǔ)，進(jìn)行聯(lián)合最新的功能成像影像技術(shù)以及腫瘤免疫靶向治療的研究，繼續(xù)增加復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間，提高療效。