衛(wèi)美蓉， 王笑峰， 羅兵△

lncRNA和SNPs與胃癌及EB病毒相關(guān)胃癌遺傳易感性的關(guān)系*

衛(wèi)美蓉1， 王笑峰2， 羅兵2△

（1西京學(xué)院醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710123；2青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教研室，山東 青島 266021）

探討長鏈非編碼RNA （lncRNA）及基因多態(tài)性與胃癌和EB病毒相關(guān)胃癌（EBVaGC）易感性的關(guān)系。研究對象選擇EB病毒陰性胃癌（EBVnGC）組織65例、EBVaGC組織50例及115例健康人外周血標(biāo)本，并從中提取其DNA備用。選擇rs3024270和rs3741219，以及rs4759314和rs874945共4個基因多態(tài)性位點，利用Taq-Man MGB等位基因分型試劑盒對各單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點基因進(jìn)行分型，統(tǒng)計分析實驗結(jié)果。及的SNPs在全部標(biāo)本中均符合Hardy-Weinberg平衡。（1）rs3024270位點的SNP在胃癌組與對照組中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05）；其中G等位基因為保護(hù)基因，個體攜帶G等位基因可顯著降低罹患胃癌的風(fēng)險（<0.01）；（2）rs4759314位點在胃癌組與對照組中基因型和等位基因分布頻率均有顯著差異（<0.05）；基因型為GG的人群，胃癌的發(fā)病風(fēng)險顯著增加（<0.05）；且胃癌的風(fēng)險基因可能是G等位基因，攜帶G等位基因人群罹患胃癌的風(fēng)險顯著增加（<0.05）；（3）rs3741219及rs874945位點的各基因型及等位基因頻率在兩組間無顯著差異（>0.05）；（4）rs4759314位點G等位基因在EBVaGC組的分布高于EBVnGC組，而EBVaGC和EBVnGC組間其他SNPs的分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。rs3024270和rs4759314位點的SNPs與胃癌的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，但與EBVaGC的發(fā)病風(fēng)險之間未觀察到明確的關(guān)聯(lián)性。

胃癌；長鏈非編碼RNA；基因；基因；EB病毒；單核苷酸多態(tài)性；易感性

據(jù)2018年WHO統(tǒng)計顯示，全球范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率及死亡率分別居于第5位及第3位，也位居我國消化道惡性腫瘤之首，因此對人類的健康產(chǎn)生了極其嚴(yán)重的影響［1-2］。在胃癌中， EB病毒（Epstein-Barr virus， EBV）相關(guān)胃癌（EBV-associated gastric carcinoma， EBVaGC）僅占10%，然而其絕對數(shù)卻是較高的［3］。胃癌的形成過程是復(fù)雜多變的，其中主要受到環(huán)境和遺傳兩方面因素的共同作用，同時也存在高發(fā)病率及高死亡率的情況，因此加強對胃癌病因及易感基因的研究，對今后胃癌高危人群的預(yù)防及胃癌患者的早期診斷及治療具有重要的意義［4］。生物功能眾多的長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA， lncRNA）通過調(diào)控不同層面基因表達(dá)，參與眾多腫瘤的形成［5-10］。lncRNA H19和HOTAIR的差異性表達(dá)均參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展［11-12］。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP）是常見的遺傳變異［13］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA的SNPs也可導(dǎo)致lncRNA的表達(dá)和功能異常，繼而在腫瘤的易感性和干預(yù)腫瘤發(fā)展及預(yù)后機制中發(fā)揮重要作用［14］。然而其與胃癌及EBVaGC易感性的相關(guān)研究，目前卻少見報道。本研究檢測EBVaGC和EBV陰性胃癌（EBV-negative gastric carcinoma， EBVnGC）患者中和的4個SNP位點，以探討這些基因多態(tài)性與胃癌及EBVaGC易感性的關(guān)系。

材料和方法

1　研究對象

胃癌組：共有115例胃癌組織（新鮮組織和石蠟包埋組織）病理標(biāo)本，均來自青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。納入病例均屬于山東地區(qū)漢族人群，為2017年1月~2019年10月由病理科確診的胃癌患者。利用原位雜交技術(shù)將其分為EBVaGC 50例和EBVnGC 65例，具體方法為檢測胃癌組織中的EBER1 （EBV編碼的小分子非多聚腺苷酸）的轉(zhuǎn)錄情況。提取所有胃癌組織的DNA。所有胃癌病例均在一般情況及病理學(xué)特征等方面無顯著差異。

對照組：于同所醫(yī)院門診召集115例健康體檢者。所有入選人群均簽署知情同意書，且由研究者收集其各項病例資料及一般資料，并進(jìn)行差異分析，結(jié)果為>0.05。納入標(biāo)準(zhǔn)：排除腫瘤與自身免疫性疾病及各種其他感染性疾病的健康山東漢族人群。同時采集每名體檢者靜脈血5mL，保存于抗凝試管中，以備隨后提取DNA之用。

2　方法

2.1SNP的篩選根據(jù)HapMap數(shù)據(jù)庫所提供的數(shù)據(jù)，對基因多態(tài)性進(jìn)行篩選，并利用Haploview 4.2軟件分析數(shù)據(jù)。設(shè)置連鎖不平衡值2>0.8，最小等位基因頻率>5%，同時采用F-SNP軟件對入選SNP位點的預(yù)測功能進(jìn)行分析，最終選取了4個SNPs，分別為rs3024270和rs3741219，以及rs4759314和rs874945。

2.2組織細(xì)胞DNA提取及基因多態(tài)性檢測利用QIAamp DNA FFPE試劑盒（Qiagen），且根據(jù)操作說明書對完整性及純度較高的標(biāo)本進(jìn)行DNA提取。隨后在利用TaqMan MGB試劑盒及實時熒光定量PCR儀（Applied Biosystems）對所選擇標(biāo)本進(jìn)行分型。分型結(jié)果通過SDS 2.4軟件分析。整個實驗操作在獨立雙盲的原則下由2位研究人員完成，且每次實驗均設(shè)立陰性對照。實驗后期根據(jù)隨機方式選擇已測樣本的10％進(jìn)行重復(fù)檢測驗證，以保證結(jié)果的真實性。所用的引物及探針序列見表1。

表1　H19及HOTAIR SNPs編碼基因的引物序列及探針序列

F: forward; R: reverse.

3　統(tǒng)計學(xué)處理

利用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用2檢驗分析各SNPs在各組的基因型和等位基因頻率分布差異，通過值、OR值及95% CI對結(jié)果進(jìn)行描述。

結(jié)果

1　Hardy-Weinberg平衡檢驗

對H19及HOTAIR SNPs位點的分布情況進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗，2檢驗結(jié)果為>0.05，即表明本實驗所選胃癌病例及健康對照標(biāo)本均具有群體代表性。

2　H19 rs3024270和rs3741219基因多態(tài)性檢測分析結(jié)果

rs3024270和rs3741219在胃癌組及對照組中的基因多態(tài)性檢測分析結(jié)果詳見表2。其中胃癌組與對照組中rs3024270位點的基因型和等位基因分布頻率間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05）。與胃癌組相比，對照組攜帶GC和GG基因型的個體顯著增多（2=9.787，=0.002， OR=0.405， 95% CI： 0.228~0.717；2=4.783，=0.029， OR=0.408， 95% CI： 0.181~0.922）； G等位基因在對照組的分布高于胃癌組（2=9.131，0.003， OR=0.552， 95% CI： 0.375~0.813）； G等位基因為保護(hù)基因，攜帶G等位基因可顯著降低罹患胃癌的風(fēng)險（2=11.084，=0.001， OR=0.406， 95% CI： 0.237~0.693）。而rs3741219位點基因多態(tài)性在胃癌組與對照組之間分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。

表2　胃癌組與對照組H19 rs3024270和rs3741219基因多態(tài)性比較

rs3024270和rs3741219位點基因多態(tài)性在EBVaGC和EBVnGC兩組中的分布結(jié)果詳見表3。對各基因型、等位基因頻率及攜帶等位基因頻率在兩組中的差異進(jìn)行統(tǒng)計，均顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。

表3　EBVaGC組與EBVnGC組H19 rs3024270和rs3741219基因多態(tài)性比較

3　HOTAIR rs4759314和rs874945基因多態(tài)性檢測分析結(jié)果

rs4759314和rs874945基因多態(tài)性在胃癌組及對照組中的檢測分析結(jié)果見表4。其中rs4759314位點在胃癌組與對照組中基因型和等位基因分布頻率均有顯著差異（<0.05）。攜帶GG基因型可顯著增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險（2=5.085，=0.024）；胃癌組G等位基因的頻率明顯高于對照組（2=9.813，0.002， OR=1.858， 95% CI： 1.259~2.744），表明胃癌的風(fēng)險基因可能是G等位基因，攜帶G等位基因人群罹患胃癌的風(fēng)險增加（2=5.343，=0.021， OR=1.887， 95% CI： 1.098~3.241）。而rs874945位點的基因多態(tài)性在兩組間分布的差異則無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。

表4　胃癌組與對照組HOTAIR rs4759314和rs874945基因多態(tài)性比較

rs4759314和rs874945基因多態(tài)性在EBVaGC和EBVnGC組中的檢測分析結(jié)果見表5。其中rs4759314位點等位基因頻率在兩組中的分布情況有顯著差異（2=6.240，=0.012， OR=1.966， 95% CI： 1.154~3.351）。而其余各基因型及等位基因頻率在兩組中分布的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。

表5　EBVaGC組與EBVnGC組HOTAIR rs4759314和rs874945基因多態(tài)性比較

討論

大量研究結(jié)果顯示，環(huán)境危險因素與遺傳因素是誘發(fā)胃癌的主要因素，且過程是極其復(fù)雜的，如基因暴露于惡性環(huán)境中，長期受到不良刺激會引起DNA損傷而突變，癌基因的激活，抑癌基因失活。如果個體攜帶某腫瘤包括胃癌的易感基因，則其患某腫瘤的風(fēng)險顯著提高。lncRNA在細(xì)胞正常的發(fā)育、增殖和凋亡等生理過程中，通過不同的調(diào)控方式，發(fā)揮著抑癌或促癌因子的作用，已成為近年研究的熱點。在人類基因組的遺傳變異中， SNP的變異率超過了1%，是常見的遺傳變異，且lncRNA的SNPs也具有與蛋白編碼基因SNPs相似的功能，在參與調(diào)節(jié)基因表達(dá)及疾病的易感性中發(fā)揮重要作用。目前全基因組關(guān)聯(lián)性研究（genome-wide association study， GWAS）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與胃癌易感性基因密切相關(guān)的SNP［15-20］。然而由于GWAS分析的統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)過分嚴(yán)格，造成一定程度遺傳度缺失情況，因此探索更多胃癌相關(guān)SNPs，并深入研究其功能及致癌機制，仍然是當(dāng)前胃癌研究的主要任務(wù)之一。

lncRNA H19是目前研究最早且與腫瘤的關(guān)系被人們密切關(guān)注的lncRNA。研究顯示， H19可通過作用于miR-675而間接抑制CALN1的表達(dá)或者通過直接上調(diào)ISM1的表達(dá)，最終在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、遷移等過程中發(fā)揮重要的影響［21-22］。近期研究也顯示SNPs與腫瘤的發(fā)病風(fēng)險同樣密切。Xia等［23］研究SNPs （rs3741219和rs217727）與乳腺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，在分層分析中發(fā)現(xiàn)， rs217727位點在懷孕次數(shù)大于2次的女性人群中，攜帶CT和TT基因型的個體患乳腺癌的風(fēng)險顯著降低。Yang等［24］研究SNPs與中國漢族人群胃癌易感性之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs217727和rs2839698位點SNPs與胃癌的易感性有關(guān)，其中CT和TT基因攜帶者胃癌的發(fā)病風(fēng)險顯著增加。本研究觀察rs3024270和rs3741219位點SNPs與胃癌易感性的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在rs3024270位點攜帶GC和GG基因型可顯著降低罹患胃癌的風(fēng)險。這一結(jié)果提示G等位基因可能為胃癌的保護(hù)基因，攜帶G等位基因可顯著降低罹患胃癌的風(fēng)險（=0.001）。而rs3741219位點的研究結(jié)果卻與以往不同，并未發(fā)現(xiàn)其與胃癌的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。出現(xiàn)這種差異的原因可能是實驗選取樣本量的大小及存在一定選擇性偏倚。以上結(jié)果也提示，基因多態(tài)性與腫瘤易感性的關(guān)系受不同種族、不同地區(qū)、不同腫瘤及不同環(huán)境等多方面影響。

HOTAIR是反義非編碼RNA，是當(dāng)前備受關(guān)注的參與基因組修飾的lncRNA之一。HOTAIR在多種腫瘤中存在差異表達(dá)，并且對不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后產(chǎn)生一定影響［25-27］。進(jìn)一步研究表明， HOTAIR可與蛋白質(zhì)多梳復(fù)合抑制物相結(jié)合，形成復(fù)合物，從而改變其在全基因組中的定位，并誘導(dǎo)染色體組蛋白H3的第27位氨基酸（賴氨酸）發(fā)生甲基化，最終對腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用［5］。Gupta［26］等的研究表明， HOTAIR在胃癌組織中的表達(dá)量顯著高于癌旁組織。HOTAIR高表達(dá)可能會影響胃癌多方面的臨床特征，如腫瘤分期、侵襲轉(zhuǎn)移、預(yù)后等。Guo等［27］在研究賁門癌組織中的表達(dá)情況時還觀察到該基因的SNP與其高表達(dá)之間存在基因型特異效應(yīng)。SNPs與腫瘤易感性的相關(guān)研究結(jié)果也顯示rs920778位點的SNP與食道癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)［28］。本研究表明，rs4759314的多態(tài)性與罹患胃癌的風(fēng)險有關(guān)，其中攜帶GG基因型的人群可顯著增加胃癌的發(fā)病風(fēng)險。這預(yù)示著胃癌的風(fēng)險基因可能是G等位基因，攜帶G等位基因人群罹患胃癌的風(fēng)險增加。而rs874945位點的SNP與胃癌易感性之間確未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。出現(xiàn)這一結(jié)論的原因，其一，可能是因為rs4759314雖位于基因的內(nèi)含子區(qū)，然而其具有啟動子區(qū)的生物學(xué)效應(yīng)，為高風(fēng)險位點，且該位點的SNP也與周圍基因的表型有關(guān)；其二，可能跟本研究所存在的不足有關(guān)，如未能考慮環(huán)境因素及幽門螺桿菌感染情況對與SNP在胃癌發(fā)病過程中的影響。后續(xù)工作中將考慮眾多因素，設(shè)置多種對照，進(jìn)一步完善此研究。

EBV相關(guān)腫瘤的致瘤機制是：通過抑制機體免疫系統(tǒng)對病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞的清除作用，從而實現(xiàn)EBV感染的免疫逃逸。在EBVaGC形成過程中， EBV可通過誘導(dǎo)宿主基因CpG島區(qū)的異常甲基化，使得宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)編碼基因出現(xiàn)異常表達(dá)，或干擾microRNA的表達(dá)，進(jìn)而影響宿主細(xì)胞基因的表達(dá)，從而促進(jìn)EBVaGC的形成［8-9，29］。EBVaGC致癌機制的深入研究還顯示， EBV感染可通過啟動子的高甲基化來調(diào)控lncRNA H19的表達(dá)水平，進(jìn)而參與EBV相關(guān)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本研究觀察lncRNA與的SNPs與EBVaGC易感性的關(guān)系，結(jié)果顯示rs4759314等位基因頻率在兩組中的分布情況有差異， G等位基因在EBVaGC組的分布顯著高于EBVnGC，而兩組其余基因型及等位基因攜帶者之間則無顯著差異，且其他3個SNPs的分布情況在EBVaGC和EBVnGC兩組中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果尚不能說明lncRNA SNPs與EBVnGC易感性之間存在明顯關(guān)聯(lián)。出現(xiàn)當(dāng)前結(jié)果的原因可能是因為EBVaGC發(fā)病機制具有獨特性和復(fù)雜性，且SNPs對lncRNA功能和結(jié)構(gòu)的影響過程是受多因素干擾的復(fù)雜過程。同時本實驗的樣本量有限，后期應(yīng)該增加樣本量，選擇多位點進(jìn)一步深入研究lncRNA SNPs與EBVaGC易感性之間的關(guān)系。

綜上所述，rs4759314和rs3024270的SNPs與胃癌易感性密切相關(guān)。攜帶風(fēng)險基因的人群則罹患胃癌的風(fēng)險增大，相反攜帶保護(hù)基因則其胃癌的易感性降低。這一結(jié)論為胃癌易感人群的篩查及疾病防治提供了參考。

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Relationships between lncRNA/SNPs and genetic susceptibility to gastric carcinoma/EBV-related gastric carcinoma

WEI Mei-rong1， WANG Xiao-feng2， LUO Bing2

（1，，710123，；2，，，，266021，）

To investigate the potential associations between the single nucleotide polymorphisms （SNPs） of long noncoding RNA （lncRNA）and the susceptibility to gastric carcinoma， especially to Epstein-Barr virus （EBV）-associated gastric carcinoma （EBVaGC）.Peripheral blood samples from 65 cases of EBV-negative gastric carcinoma （EBVnGC）， 50 cases of EBVaGC and 115 cases of healthy people were collected. A total of 4 TagSNPs，rs3024270 and rs3741219， as well asrs4759314 and rs874945， were selected. The Taq-Man MGB allele typing kit was used to detect the genotype of each SNP locus， and the experimental results were statistically analyzed.（1） There were significant differences of both genotypic and allelic frequencies atrs3024270 locus between gastric carcinoma group and control group （<0.05）. Individuals carrying the G allele atrs3024270 locus had significantly low risk of gastric carcinoma （<0.01）， indicating that the G allele was protective. （2） People with the GG genotype atrs4759314 locus had significantly high risk of gastric carcinoma （<0.05）. Carrying the G allele increased the risk of gastric carcinoma， which indicated that the risk gene for gastric carcinoma might be the G allele. （3） No significant difference of the genotypic and allelic frequencies atrs3741219 andrs874945 loci between gastric carcinoma group and control group was observed （>0.05）.（4） The G allele frequency atrs4759314 locus in EBVaGC group was significantly higher than that in EBVnGC group. However， no difference of the other 3 SNPs was found between EBVaGC group and EBVnGC group （>0.05）.The SNPs atrs3024270 andrs4759314 loci are related to the risk of gastric carcinoma， but not significantly related to the risk of EBVaGC.

Gastric carcinoma； Long noncoding RNA；gene；gene； Epstein-Barr virus； Single nucleotide polymorphism； Susceptibility

R735.2； R730.23

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2020.11.015

1000-4718（2020）11-2030-07

2020-03-29

2020-05-13

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81571995）；西京學(xué)院校級科研基金資助項目（No.XJ200101）

Tel: 17602970596; E-mail: luobing212@163.com

（責(zé)任編輯：林白霜，羅森）