王 慧，楊 洋，蘇嘉利，張春娣，李國(guó)榮，趙冬艷

缺血性心肌病是由于冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重粥樣硬化引起的，以心臟彌漫性擴(kuò)大和心力衰竭為主要特點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)活性異常增強(qiáng)在缺血所致心臟損害中發(fā)揮重要作用，其介導(dǎo)臨床發(fā)生心肌纖維化、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、功能減退和心律失常[1]。心房顫動(dòng)是缺血性心肌病常見(jiàn)的心律失常，與竇性心律相比導(dǎo)致心臟射血減少25%以上，缺血性心肌病臨床癥狀加重，心功能惡化，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，引起心房顫動(dòng)、心室率加快，造成惡性循環(huán)。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)作為一種炎性因子，與心肌纖維化及重塑等病理生理過(guò)程密切相關(guān)，是心肌纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是RAAS和腦啡肽酶雙重抑制劑，具有擴(kuò)張血管、排尿利鈉、抗交感神經(jīng)、抑制心臟重構(gòu)等作用[3-4]。本研究觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片對(duì)缺血性心肌病合并心房顫動(dòng)病人Galectin-3表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院心內(nèi)科收治的缺血性心肌病病人80例，其中男49例，女31例，年齡(66.35±6.74)歲。缺血性心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往有明確的心絞痛或心肌梗死病史；冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT提示左主干或前降支近段病變狹窄≥75%，雙支或三支血管病變狹窄≥75%；左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%[5]。根據(jù)病人是否合并心房顫動(dòng)分為缺血性心肌病合并竇性心律組(研究1組)和缺血性心肌病合并心房顫動(dòng)組(研究2組)。心房顫動(dòng)包括陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)、長(zhǎng)程持續(xù)性心房顫動(dòng)和永久性心房顫動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)血管性水腫病史；重度雙腎動(dòng)脈狹窄，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；肝功能臨床Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)；血鉀>5.4 mmol/L；惡性腫瘤；甲狀腺功能異常；對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)不耐受；機(jī)械性通氣者。

1.2 治療方法 研究1組根據(jù)病情給予常規(guī)抗心力衰竭藥物、抗凝及抗心律失常治療；研究2組在此基礎(chǔ)上將ACEI類或ARB類藥物換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片。若病人既往服用ACEI類藥物需停用36 h后換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片；病人既往服用ARB類藥物停服后換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片。根據(jù)病人基礎(chǔ)血壓及服用ACEI類或ARB類藥物劑量，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片每次25～50 mg，每日2次口服，每2～4周倍增1次劑量，直至靶劑量為每次200 mg，每日2次或最大耐受劑量，維持治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料 收集所有病人年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、超聲心動(dòng)圖等臨床資料。其中超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)包括左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左房?jī)?nèi)徑(LAD)和LVEF。

1.3.2 血清Galectin-3及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平 入院當(dāng)日病人平靜狀態(tài)下采集肘靜脈血5 mL，離心，其中3 mL采用人Galectin-3檢測(cè)試劑盒，按照說(shuō)明書(shū)采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定Galectin-3；2 mL采用熒光定量法測(cè)定NT-proBNP。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 研究1組LAD小于研究2組，LVEF高于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組治療前血清Galectin-3和NT-proBNP水平比較 研究1組血清Galectin-3和NT-proBNP水平均低于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組血清Galectin-3和NT-proBNP水平比較(±s)

2.3 研究2組治療前后血清Galectin-3、NT-proBNP水平和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后研究2組血清Galectin-3及NT-proBNP水平降低，LAD減小，LVEF升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 研究2組治療前后血清Galectin-3、NT-proBNP水平和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展與多種因素導(dǎo)致的心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)密切相關(guān)，主要病理基礎(chǔ)是LA增大和壓力升高[6]，膠原代謝異常和纖維化發(fā)揮重要作用[7]。缺血性心肌病等心血管原發(fā)疾病與心房顫動(dòng)互為因果，彼此影響，促進(jìn)病情進(jìn)展及惡化。缺血性心肌病病人由于長(zhǎng)期心肌缺血、缺氧，發(fā)生營(yíng)養(yǎng)能量代謝障礙和萎縮，導(dǎo)致心肌彌漫性纖維化，順應(yīng)性下降，左室功能降低，同時(shí)回心血量增多，引起左房壓力增高，左心房增大和結(jié)構(gòu)改變，心房肌生物電不穩(wěn)定，導(dǎo)致心房顫動(dòng)[8]；激活RAAS引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多、細(xì)胞肥大凋亡、離子通道異常導(dǎo)致心房顫動(dòng)，加重病理性重構(gòu)[9]。

有研究表明，Galectin-3是由激活的巨噬細(xì)胞分泌的[10]，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞在心臟浸潤(rùn)，促進(jìn)心臟纖維化形成和重構(gòu)[11]。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)，正常小鼠灌注后心臟質(zhì)量指數(shù)增加，心肌大量膠原沉積，提示與纖維化有關(guān)。相關(guān)研究提示，Galectin-3是心力衰竭表達(dá)最高的蛋白[13]。Galectin-3作為心肌纖維化的重要指標(biāo)，可預(yù)測(cè)心力衰竭進(jìn)程并指導(dǎo)治療[14]。He等[15]報(bào)道，Galectin-3水平與心房顫動(dòng)發(fā)生相關(guān)。Gurses等[16]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭伴心房顫動(dòng)病人Galectin-3水平及左房容積指數(shù)高于無(wú)心房顫動(dòng)病人。目前關(guān)于缺血性心肌病合并心房顫動(dòng)病人血清Galectin-3表達(dá)水平報(bào)道較少。

腦鈉肽是參與心肌重塑的重要指標(biāo)，直接影響成纖維細(xì)胞，參與纖維化過(guò)程，其水平隨室壁張力增加而增多，其前體物質(zhì)NT-proBNP常用于評(píng)估慢性心力衰竭病人病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，可預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，與紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)呈正相關(guān)；治療后NT-proBNP水平降低提示治療有效，預(yù)后改善。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)類藥物，具有雙靶點(diǎn)作用，一方面抑制腦啡肽酶，阻斷內(nèi)源性利鈉肽降解途徑[17]，升高利鈉肽水平，擴(kuò)張血管，利尿排鈉，抗腎素-血管緊張素；另一方面阻斷1型血管緊張素受體(AT1)抑制RAAS，共同發(fā)揮作用，具有較強(qiáng)的抗增生、抗纖維化、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)作用[9]。有研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片能降低病人心血管死亡率、因心力衰竭再住院率及全因死亡[18]。蔣松辰等[19]研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可能通過(guò)下調(diào)Galectin-3蛋白表達(dá)減輕兔心肌肥厚。相關(guān)研究提示，與纈沙坦對(duì)比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片降低NT-proBNP更明顯，縮小左房體積，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[20]。

本研究結(jié)果顯示，研究1組LAD小于研究2組，LVEF高于研究2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究1組血清Galectin-3和NT-proBNP水平均低于研究2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明缺血性心肌病合并心房顫動(dòng)病人Galectin-3呈高表達(dá)，NT-proBNP濃度較高，LAD越大，LVEF越低；Galectin-3及NT-proBNP水平越高，提示Galectin-3及NT-proBNP與心臟重構(gòu)密切相關(guān)。本研究將研究2組既往使用的ACEI類或ARB類藥物換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片，連續(xù)治療3個(gè)月，結(jié)果顯示：與治療前比較，LAD變小，LVEF提高，血清Galectin-3及NT-proBNP水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片干預(yù)有效，可改善病人心臟結(jié)構(gòu)和心功能。

綜上所述，Galectin-3與缺血性心肌病合并心房顫動(dòng)發(fā)生密切相關(guān)，且呈高水平表達(dá)；沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可有效改善病人心臟結(jié)構(gòu)，提高心功能，降低血清Galectin-3水平，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。