候書賢，劉達(dá)瑾

隨著我國老齡化社會到來，生活、醫(yī)療水平提高，多種危險因素累積，各種類型心血管疾病如冠心病、高血壓、肺源性心臟病等疾病發(fā)病率逐年升高，心力衰竭是心血管疾病的終末階段，已成為病人的主要死亡原因[1]。心力衰竭是一種由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常影響心室充盈及射血能力的復(fù)雜臨床綜合征[2]，包括射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、液體潴留，嚴(yán)重影響病人活動耐量及生活質(zhì)量[3]。積極改善心力衰竭病人心肺功能、生活質(zhì)量，降低再住院率及病死率是亟待解決的問題，但我國關(guān)于心臟康復(fù)尤其是運(yùn)動康復(fù)的開展處于初級階段，心臟康復(fù)的實(shí)施尚在普及，尋找安全、有效的心臟康復(fù)方案是目前的研究熱點(diǎn)[4]。

網(wǎng)狀Meta分析是傳統(tǒng)Meta分析的擴(kuò)展，可同時比較3個或3個以上干預(yù)措施的療效[5]。慢性心力衰竭運(yùn)動康復(fù)心臟功能的隨機(jī)對照試驗(yàn)多為中等運(yùn)動強(qiáng)度與常規(guī)藥物治療進(jìn)行對照，關(guān)于不同運(yùn)動強(qiáng)度之間的比較較少，本研究旨在進(jìn)一步明確運(yùn)動強(qiáng)度與心肺健康改善及死亡及再住院之間的關(guān)系，探討最佳運(yùn)動強(qiáng)度的選擇，故采用網(wǎng)狀Meta分析比較不同運(yùn)動強(qiáng)度干預(yù)對HFrEF病人療效的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、EMbase、Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時間2000年1月—2018年5月，檢索詞包括：運(yùn)動康復(fù)/療法/干預(yù)、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭、heart failure with reduced ejection fraction、exercise、training、physical。語種限制為中文和英文。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對照試驗(yàn)；以HFrEF病人為研究對象；干預(yù)措施為不同運(yùn)動強(qiáng)度康復(fù)或常規(guī)藥物治療；報道左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、峰值攝氧量(VO2peak)、生活質(zhì)量[采用明尼蘇達(dá)心力衰竭調(diào)查問卷(MLHFQ)]、心血管相關(guān)死亡及再住院結(jié)果。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)報道；研究存在設(shè)計缺陷；數(shù)據(jù)不完整、可靠；結(jié)局效應(yīng)不明確。

1.3 資料提取 根據(jù)檢索策略將檢索到的所有文獻(xiàn)由兩名研究者獨(dú)立篩選并交叉核對，若存在異議則進(jìn)行討論或由第三位研究者仲裁，并借助文獻(xiàn)管理軟件Endnote X8輔助篩選；采用PEDro量表[6]對文獻(xiàn)的納入條件、隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法、結(jié)果評價等11個方面進(jìn)行質(zhì)量評估，評分≤6分不納入本研究。

1.4 運(yùn)動強(qiáng)度 根據(jù)2014年慢性穩(wěn)定性心力衰竭運(yùn)動康復(fù)中國專家共識[7]中提及的運(yùn)動強(qiáng)度參照心率、VO2peak、通氣無氧閾值水平(AT)、Borg自感勞累分級評分(RPE)確定，將指南推薦的運(yùn)動強(qiáng)度——心率儲備的60%～80%、攝氧量儲備的60%～70%、AT時心率、RPE 10～14分定義為中等運(yùn)動強(qiáng)度，并將運(yùn)動強(qiáng)度分為高等、中等和低等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.3對納入文獻(xiàn)進(jìn)行直接Meta分析，研究數(shù)據(jù)若為連續(xù)性變量，采用均方差(MD)及95%置信區(qū)間(95%CI)，繪制漏斗圖對文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚進(jìn)行分析。對各納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.05，I2≤50%時，各研究結(jié)果之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.05，I2>50%時，各研究結(jié)果間之間存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，得出高等、中等、低等運(yùn)動強(qiáng)度比較結(jié)果。運(yùn)用Stata 14軟件繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖，直觀展現(xiàn)各種運(yùn)動強(qiáng)度的研究之間直接、間接關(guān)系；利用WinBUGS軟件對不同運(yùn)動強(qiáng)度LVEF、VO2peak、生活質(zhì)量等進(jìn)行間接比較，分別選用一致性模型分析，不一致性模型進(jìn)行模擬[8]，若計算得到不一致性因子接近0且95%CI包括0，隨機(jī)效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差與不一致標(biāo)準(zhǔn)差大致相同，認(rèn)為各個文獻(xiàn)之間一致性好，采用一致性模型進(jìn)行分析，否則采用不一致性模型分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)5 412篇，通過閱讀題目和摘要篩選出相關(guān)文獻(xiàn)84篇，對這些文獻(xiàn)進(jìn)行全篇閱讀并采用PEDro量表進(jìn)行質(zhì)量評估，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)且評分≥7分的文獻(xiàn)34篇，其中7篇[9-15]因結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不理想被剔除，最終納入文獻(xiàn)27篇[16-42]，包括英文文獻(xiàn)24篇及中文文獻(xiàn)3篇。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 14項(xiàng)研究為中等運(yùn)動強(qiáng)度與常規(guī)治療比較，6項(xiàng)研究為低等運(yùn)動強(qiáng)度及常規(guī)治療比較，2項(xiàng)研究以高等運(yùn)動強(qiáng)度及常規(guī)治療組為對照，2項(xiàng)研究為高等、低等運(yùn)動強(qiáng)度比較，1項(xiàng)研究為高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度比較，2項(xiàng)研究為高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度及常規(guī)治療組比較。本研究共納入27篇文獻(xiàn)，涉及1 708例病人，其中高等運(yùn)動強(qiáng)度127例，中等運(yùn)動強(qiáng)度481例，低等運(yùn)動強(qiáng)度294例，常規(guī)治療組806例。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

(續(xù)表)

2.3 直接Meta分析結(jié)果 采用Review Manager 5.3對高等、中等、低等3個不同運(yùn)動強(qiáng)度干預(yù)組進(jìn)行Meta分析。報道運(yùn)動康復(fù)后LVEF結(jié)果的22項(xiàng)研究中有3項(xiàng)研究為高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度比較，異質(zhì)性分析，P=0.94，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示高等運(yùn)動強(qiáng)度優(yōu)于中等運(yùn)動強(qiáng)度[MD=5.16，95%CI(2.11，8.21)，P=0.000 9]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。報道的VO2peak結(jié)果的19項(xiàng)研究中有3項(xiàng)研究為高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.86，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示高等運(yùn)動強(qiáng)度優(yōu)于低等運(yùn)動強(qiáng)度[MD=3.77，95%CI(2.95，4.59)，P<0.000 01]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2項(xiàng)研究為高等、低等運(yùn)動強(qiáng)度比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.81，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示低等運(yùn)動強(qiáng)度與高等運(yùn)動強(qiáng)度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43)。13項(xiàng)研究報道生活質(zhì)量中僅兩項(xiàng)比較高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度干預(yù)結(jié)果，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.68，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示高等運(yùn)動強(qiáng)度MLHFQ改善優(yōu)于中等運(yùn)動強(qiáng)度[MD=-4.13，95%CI(-6.91，-1.35)，P=0.004]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見圖2。

圖2 不同運(yùn)動強(qiáng)度運(yùn)動LVEF、VO2peak、MLHFQ直接Meta分析比較的森林圖

2.4 間接Meta分析結(jié)果 利用WinBUGS軟件對不同運(yùn)動強(qiáng)度LVEF、VO2peak、生活質(zhì)量分別進(jìn)行間接比較，均設(shè)置初始值縮放為2.5，共4條鏈，優(yōu)化迭代20 000次，共模擬迭代50 000次，間隔為10。采用一致性模型，計算得到不一致因子、隨機(jī)效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差、不一致標(biāo)準(zhǔn)差，其中僅VO2peak高等、低等運(yùn)動強(qiáng)度與對照組比較不一致因子較高，各組不一致因子95%CI均包含0，提示一致性較好。故采用一致性模型進(jìn)行分析。

2.4.1 LVEF 運(yùn)用Stata 14軟件繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖(見圖3)，可見本次Meta分析研究最多的運(yùn)動強(qiáng)度為中等運(yùn)動強(qiáng)度，低等、高等運(yùn)動強(qiáng)度數(shù)量相似，其中中等及高等運(yùn)動強(qiáng)度研究3篇，低等與高等、低等與中等運(yùn)動強(qiáng)度之間無直接隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果。不同運(yùn)動強(qiáng)度相對影響比較見圖4。不論哪種運(yùn)動強(qiáng)度的運(yùn)動干預(yù)均優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，3種不同的運(yùn)動強(qiáng)度排序可能為高等運(yùn)動強(qiáng)度優(yōu)于低等運(yùn)動強(qiáng)度[MD=0.37，95%CI(-4.26，5.29)]，低等運(yùn)動強(qiáng)度優(yōu)于中等運(yùn)動強(qiáng)度[MD=1.86，95%CI(-2.08，6.09)]，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。不同運(yùn)動強(qiáng)度的可能排序中等、高等運(yùn)動強(qiáng)度有55%的可能最優(yōu)，低等運(yùn)動強(qiáng)度有42%的可能位于第2位，中等運(yùn)動強(qiáng)度有76%的可能位于第3位，詳見圖5。

圖3 LVEF不同運(yùn)動強(qiáng)度網(wǎng)狀關(guān)系圖

常規(guī)治療組5.69(2.45,9.21) 5.28(1.93,8.69)3.44(1.06,5.54)-5.69(-9.21,-2.45)高等運(yùn)動強(qiáng)度組-0.37(-5.29,4.26)-2.25(-6.07,1.14)-5.28(-8.69,-1.93)0.37(-4.26,5.29)低等運(yùn)動強(qiáng)度組-1.86(-6.09,2.08)-3.44(-5.54,-1.06)2.25(-1.14,6.07)1.86(-2.08,6.09)中等運(yùn)動強(qiáng)度組

圖5 射血分?jǐn)?shù)不同運(yùn)動強(qiáng)度療效可能性排序

2.4.2 VO2peak 19項(xiàng)研究報道心力衰竭病人運(yùn)動康復(fù)后VO2peak結(jié)果，其中3項(xiàng)研究報道高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度的不同療效，2項(xiàng)報道高等、低等運(yùn)動強(qiáng)度的不同療效，無低、中等運(yùn)動強(qiáng)度之間對比結(jié)果，網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖6。不同運(yùn)動強(qiáng)度VO2peak改善的階梯效果見圖7，高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度干預(yù)與常規(guī)治療組比較有效[MD=4.45，95%CI(2.22，6.75)]與[MD=2.57，95%CI(1.09，4.14)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；低等運(yùn)動強(qiáng)度與常規(guī)治療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=2.17，95%CI(-0.34，4.71)，P>0.05]。各運(yùn)動強(qiáng)度之間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但不同運(yùn)動強(qiáng)度的可能性排序中等、高等運(yùn)動強(qiáng)度的干預(yù)最優(yōu)，其次為中等、低等運(yùn)動強(qiáng)度，各運(yùn)動強(qiáng)度排序見圖8。

圖6 VO2peak不同運(yùn)動強(qiáng)度網(wǎng)狀關(guān)系圖

常規(guī)治療組4.45(2.22,6.75) 2.17(-0.34,4.71)2.57(1.09,4.14)-4.45(-6.75,-2.22)高等運(yùn)動強(qiáng)度組-2.29(-5.03,0.48)-1.88(-4.25,0.44)-2.17(-4.71,0.34)2.29(-0.48,5.03)低等運(yùn)動強(qiáng)度組 0.42(-2.43,3.23)-2.57(-4.14,-1.09)1.88(-0.44,4.25)-0.42(-3.23,2.43)中等運(yùn)動強(qiáng)度組

圖8 VO2peak不同運(yùn)動強(qiáng)度療效可能性排序

2.4.3 生活質(zhì)量 13項(xiàng)研究報道生活質(zhì)量比較結(jié)果，僅2篇報道高等、中等運(yùn)動強(qiáng)度比較結(jié)果，利用Stata軟件繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖9。與常規(guī)治療組比較，中

等強(qiáng)度運(yùn)動干預(yù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-6.09，95%CI(-11.65，-0.46)，P<0.05]，各運(yùn)動強(qiáng)度之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見圖10。高等、中等、低等運(yùn)動強(qiáng)度組依次排序見圖11。

圖9 MLHFQ不同運(yùn)動強(qiáng)度網(wǎng)狀關(guān)系圖

常規(guī)治療組-8.99(-18.30,0.59)-6.98(-16.17,1.96)-6.09(-11.65,-0.46)8.99(-0.59,18.30)高等運(yùn)動強(qiáng)度組 2.05(-11.45,14.85)2.85(-6.80,12.31)6.98(-1.96,16.17)-2.05(-14.85,11.45)低等運(yùn)動強(qiáng)度組0.87(-9.54,11.74)6.09(0.46,11.65)-2.85(-12.31,6.80) -0.87(-11.74,9.54)中等運(yùn)動強(qiáng)度組

圖11 MLHFQ不同運(yùn)動強(qiáng)度療效可能性排序

2.5 敏感性分析 27項(xiàng)研究中僅1項(xiàng)研究隨訪時間長達(dá)10年[22]，其報道LVEF及生活質(zhì)量結(jié)果，均為圖中取值，故在去除該研究基礎(chǔ)上進(jìn)行敏感性分析。LVEF效應(yīng)值未發(fā)生明顯變化，高等、中等、低等運(yùn)動強(qiáng)度比較排序未受影響；MLHFQ比較中，去除該研究，效應(yīng)值變化不明顯，但中等運(yùn)動強(qiáng)度可能排序?yàn)榈?位可能性升高(51%)，低等運(yùn)動強(qiáng)度位于第2位、第3位可能性均為(37%)。其他排序無變化。

2.6 死亡率、再住院率 納入的15項(xiàng)研究，共1 150例病人報道納入慢性心力衰竭病人的心血管相關(guān)死亡76例，相關(guān)再住院病人182例。不同運(yùn)動強(qiáng)度死亡率及再住院率見表3。常規(guī)治療組死亡率及再住院率均最高，分別為8.07%及23.67%；高等、中等、低等運(yùn)動強(qiáng)度干預(yù)死亡率及再住院率逐漸增高，分別為2.90%、4.67%、6.67%及0、9.80%、18.62%。詳見表2。

表2 不同運(yùn)動強(qiáng)度心血管相關(guān)死亡率、再住院率

3 討 論

運(yùn)動康復(fù)是心臟康復(fù)五大處方之一，可改善慢性心力衰竭病人預(yù)后[43]。Taylor等[44]Meta分析結(jié)果顯示，運(yùn)動康復(fù)通過改善與健康相關(guān)的生活質(zhì)量并減少心力衰竭相關(guān)的住院治療提供重要的益處，雖未增加或降低短期死亡率，但長期死亡率下降。多項(xiàng)研究表明，運(yùn)動康復(fù)對心力衰竭病人LVEF及VO2peak的改善均有幫助，目前研究多集中于證實(shí)運(yùn)動康復(fù)療效，缺乏不同運(yùn)動強(qiáng)度的比較。Ismail等[45]通過對不同運(yùn)動強(qiáng)度的康復(fù)運(yùn)動進(jìn)行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，隨著運(yùn)動強(qiáng)度的提高，病人心肺健康改善幅度隨之增大。

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，納入以HFrEF病人為研究對象，不同運(yùn)動強(qiáng)度為干預(yù)措施的27項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，通過直接及間接Meta分析比較不同運(yùn)動強(qiáng)度對LVEF、VO2peak、生活質(zhì)量的影響。綜合結(jié)果顯示，運(yùn)動康復(fù)對改善病人的心肺功能及生活質(zhì)量療效確切，且高等運(yùn)動強(qiáng)度運(yùn)動康復(fù)效果最佳。然而中等運(yùn)動強(qiáng)度不優(yōu)于低等運(yùn)動強(qiáng)度，甚至在LVEF分析低等強(qiáng)度運(yùn)動康復(fù)可能位于中等強(qiáng)度之前。該結(jié)果雖然只是一個可能性排序，但得到中等、低等運(yùn)動強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練改善心肺功能方面效果相當(dāng)。因此，對不能接受中等運(yùn)動強(qiáng)度訓(xùn)練的病人中堅(jiān)持規(guī)律科學(xué)的低等運(yùn)動強(qiáng)度訓(xùn)練可獲益。Gomes等[46]Meta分析顯示，高等強(qiáng)度運(yùn)動康復(fù)較中等強(qiáng)度運(yùn)動康復(fù)對HFrEF病人的VO2peak增加有效，但是否使用等熱量運(yùn)動訓(xùn)練方案的亞組分析中高等強(qiáng)度運(yùn)動康復(fù)優(yōu)勢消失，提示關(guān)注運(yùn)動強(qiáng)度同時優(yōu)化總能量消耗。大型臨床研究HF-ACTION隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，療效對心血管死亡率或心力衰竭住院治療的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義[11]。研究整合不同運(yùn)動強(qiáng)度后發(fā)現(xiàn)心血管相關(guān)死亡率及再住院率隨著運(yùn)動強(qiáng)度增強(qiáng)逐漸降低。對運(yùn)動強(qiáng)度的選擇，應(yīng)結(jié)合不同病人臨床特點(diǎn)并進(jìn)行規(guī)范的心肺運(yùn)動評估及專業(yè)工作人員指導(dǎo)，選擇高等運(yùn)動強(qiáng)度的康復(fù)訓(xùn)練。

本次Meta分析結(jié)果顯示：對于HFrEF病人運(yùn)動康復(fù)，可改善LVEF、VO2peak、生活質(zhì)量，療效顯著，且可降低心血管相關(guān)再住院率及死亡率；高等運(yùn)動強(qiáng)度干預(yù)對LVEF改善最佳，中等、低等運(yùn)動強(qiáng)度改善效果相當(dāng)，且隨著運(yùn)動強(qiáng)度增加相關(guān)死亡率、再住院率隨之降低。故完成心肺運(yùn)動評估、專業(yè)醫(yī)護(hù)人員輔助下，應(yīng)用高等運(yùn)動強(qiáng)度對病人心肺功能及生活質(zhì)量的改善有益，且未增加心臟相關(guān)事件的發(fā)生。對各種因素運(yùn)動受限的病人至少采用低等運(yùn)動強(qiáng)度干預(yù)可明顯獲益。

本研究文獻(xiàn)檢索語言限制為中文和英文，增加了選擇偏倚；本研究中運(yùn)動方案多樣，按照運(yùn)動強(qiáng)度分為高等、中等、低等3種運(yùn)動強(qiáng)度，但不可避免主觀因素的影響，且有多項(xiàng)研究非直接數(shù)據(jù)，經(jīng)過估計對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，可能增加研究偏倚；幾篇文章不能獲得所需的數(shù)據(jù)，不能聯(lián)系作者或聯(lián)系作者后未得到回復(fù)；高等、低等強(qiáng)度相關(guān)研究結(jié)果納入較少，分析過程中偏倚較大；死亡及再住院率未考慮時間因素影響僅進(jìn)行簡單統(tǒng)計。故需要完善的系統(tǒng)綜述及Meta分析結(jié)果支持。