趙茗毅，王啟海

（安徽中醫(yī)藥高等專科學(xué)校 藥學(xué)系，安徽 蕪湖 241000）

0 引言

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural networks，ANN）是近些年迅速發(fā)展的一種新型的數(shù)據(jù)處理方式。它是一種模擬人腦的人工智能技術(shù)，以輸入層、輸出層模擬大腦神經(jīng)元處理、記憶信息的方式。目前人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)作為一種新的數(shù)據(jù)處理手段，在信息處理、自動(dòng)化、工程、醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[1]。

反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（back propagation artificial neural networks，BP-ANN）是當(dāng)前常用的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種按誤差逆?zhèn)鞑ニ惴ㄓ?xùn)練的多層前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。除此之外，常見的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)類型還有霍普菲爾德神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、雙向聯(lián)想記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、小腦模型連接控制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自主學(xué)習(xí)能力強(qiáng)，擅長處理非線性復(fù)雜的數(shù)據(jù)。而中藥數(shù)據(jù)有非線性、高緯度等特點(diǎn)，恰好是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的專長，近年來被廣泛應(yīng)用于中藥領(lǐng)域的研究[2]。

1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在中藥傳統(tǒng)藥性理論中的應(yīng)用

四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)和毒性是中藥傳統(tǒng)的藥性理論。這是古人長期實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)，高度總結(jié)而來的中藥基礎(chǔ)理論。目前研究表明，中藥的藥性與中藥的功效和成分有密不可分的聯(lián)系，但它們之間的關(guān)系是非線性的，作用機(jī)制復(fù)雜，采用傳統(tǒng)研究方法難以做到全面分析。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)自學(xué)能力強(qiáng)、適應(yīng)能力強(qiáng)、擅長處理非線性關(guān)系的特點(diǎn)很利于傳統(tǒng)藥性理論的現(xiàn)代研究。

李雨等從《中華本草》篩選出藥性和屬性特征明確且具有代表性的1728 種植物藥，結(jié)合Logistic回歸，以藥材屬性特征與其藥性的相關(guān)性，建立BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，隨機(jī)采取1037 種藥材作為訓(xùn)練集，剩余藥材組成測(cè)試集，對(duì)測(cè)試集中藥的藥性進(jìn)行判別。結(jié)果顯示判斷的正確率為71.49%，BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以快速判別藥性，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)藥材寒熱性的初步判別。

劉紅杰等[3]同樣以《中華本草》藥物為研究對(duì)象，將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型與傳統(tǒng)中藥藥性理論相結(jié)合來預(yù)測(cè)分析中藥腎毒性。結(jié)果顯示，影響中藥腎毒性的最重要的四個(gè)因素是熱性、辛味、溫性和苦味。其中熱性為第一，這與當(dāng)前大部分研究相符。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型為中藥腎毒性研究提供了新的統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)模型，新的數(shù)理模型為中醫(yī)藥研究者在研究傳統(tǒng)較抽象的理論時(shí)提供了新的思路，為抽象的理論數(shù)據(jù)化提供了可能性。

劉莉萍等[4]以BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建76 味補(bǔ)虛藥分類模型，采用數(shù)據(jù)挖掘方法挖掘補(bǔ)虛藥藥效，結(jié)合BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，采用中藥性味歸經(jīng)為特征對(duì)藥進(jìn)行分類預(yù)測(cè)。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種新的數(shù)據(jù)處理方法，為中藥藥性的現(xiàn)代化研究，科學(xué)解釋傳統(tǒng)的中藥理論提供了新的思路。

2 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在中藥質(zhì)量控制方面的應(yīng)用

中藥治療疾病以其多成分、多靶點(diǎn)為特色，同時(shí)多成分也是研究中藥的難點(diǎn)之一。中藥鑒定或者質(zhì)量等級(jí)分類時(shí)單純地以藥物中某一組分的含量或幾個(gè)“有效成分”是不科學(xué)的。目前中藥鑒定的重要方法是模式識(shí)別。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種新型模式識(shí)別方式，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用在中藥有效成分含量測(cè)定、真假辨別等。

陳南迪等[1]對(duì)不同品種的化橘紅粉末建立指紋圖譜，用自組織競(jìng)爭型人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)成功對(duì)化橘紅品種進(jìn)行識(shí)別，且預(yù)測(cè)平均準(zhǔn)確率達(dá) 91.67%以上。

回音等[5]在快速區(qū)分中藥皂角刺和偽品山皂角刺、野皂角刺、懸鉤子時(shí)，在近紅外光譜數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，分別借助判別分析法、聚類分析法和BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果顯示BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)準(zhǔn)確度高于其他兩種方法，且更快捷。

湯彥豐等[6]利用BP 人工神經(jīng)對(duì)42 份紫花地丁樣品紅外圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，建立了中藥紫花地丁的紅外指紋圖譜，有效地鑒別野生紫花地丁和栽培紫花地丁。

相翠玉等[7]對(duì)不同產(chǎn)地的大黃快速檢測(cè)時(shí)，將傳統(tǒng)的紅外漫反射光譜分析技術(shù)與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法相結(jié)合，其準(zhǔn)確率高達(dá) 95%。

于生等[8]用聚類分析法獲得薄荷、荊芥、香薷及廣藿香4 種唇形科植物的紫外-可見指紋圖譜，并結(jié)合BP 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，對(duì)未知的20 個(gè)樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)，品種識(shí)別準(zhǔn)確率達(dá)到100%。

3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在中藥有效成分提取和含量測(cè)定中的應(yīng)用

中藥提取是中藥現(xiàn)代化研究的重要一部分。目前常用的提取工藝是正交試驗(yàn)、星點(diǎn)設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等，但是往往需要有大量的驗(yàn)證性工作，并且數(shù)據(jù)不能客觀地表達(dá)多因素、多水平之間復(fù)雜的非線性關(guān)系。吳娜等[9]以BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化白附子多糖提取工藝，與常規(guī)的正交試驗(yàn)相比，準(zhǔn)確率沒有降低，但是大大縮短了實(shí)驗(yàn)步驟，簡化實(shí)驗(yàn)。正交試驗(yàn)是目前最常用的優(yōu)化工藝的手段之一，它采取以部分代替全體的方法，選出有代表性的試驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。大大減輕了實(shí)驗(yàn)者的工作量，僅對(duì)部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，便可了解整體實(shí)驗(yàn)。但正交試驗(yàn)需要大量的試驗(yàn)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以減少繁雜的試驗(yàn)，以其高強(qiáng)度的學(xué)習(xí)能力，模擬盡可能全面的條件，得出不低于正交試驗(yàn)準(zhǔn)確率的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

目前，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)成功應(yīng)用在魚腥草多糖[10]、蘆丁[11]、紫蘇葉中黃酮[12]、醋莪術(shù)中揮發(fā)油[13]等多種中藥有效成分提取的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)中。

高效液相色譜法和薄層掃描法是當(dāng)前中藥成分分析的主要手段。但是這兩種分析方法都存在弊端，成本高，分析時(shí)間長，或者重復(fù)性不好，而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以數(shù)學(xué)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)為理論基礎(chǔ)，對(duì)于處理非線性體系有其獨(dú)到之處，為混合體系多組分同時(shí)測(cè)定提供了有效的工具。

王昭懿等[14]利用黃芩紅外光譜數(shù)據(jù)，建立BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，快速準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)黃芩中總黃酮的含量。楊南林等在測(cè)定發(fā)酵冬蟲夏草中甘露醇含量后，分別借助BP 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BP-ANN）、偏最小乘回歸（partial least-squares regression，PLSR）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）三種方法建立不同的校準(zhǔn)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)BPANN 法所得預(yù)測(cè)誤差值最小，優(yōu)于PCR 和 PLSR 法。

4 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在中藥的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及其相關(guān)性中的應(yīng)用

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種學(xué)習(xí)型數(shù)學(xué)模型，不用了解藥物的作用機(jī)制，僅通過強(qiáng)大的學(xué)習(xí)能力，輸入層和輸出層通過大量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)建立穩(wěn)定的拓?fù)鋽?shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，該數(shù)據(jù)模型適合解決非線性、多變量的復(fù)雜數(shù)據(jù)問題。目前，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)成功用于藥物分子的藥效預(yù)測(cè)。人工神經(jīng)網(wǎng)可以根據(jù)藥物分子的折射率、疏水參數(shù)等常規(guī)的理化參數(shù)，成功預(yù)測(cè)藥物藥效有無或大小。

基于上述特點(diǎn)，越來越多的醫(yī)藥研究人員將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用在藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥物藥效代謝動(dòng)力學(xué)的研究中。目前廣泛應(yīng)用在預(yù)測(cè)藥物ADME/T 性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、建立藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型和制定治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床給藥方案中。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)成功應(yīng)用于腎衰竭病人的群體藥效學(xué)研究、輔助制訂糖尿病人的胰島素給藥方案、予瑞芬太尼的健康受試者的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究等。多成分、多變量是中藥藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的研究難點(diǎn)，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)非機(jī)制依賴、能擬合復(fù)雜非線性關(guān)系的特點(diǎn)很適合攻克這些難點(diǎn)。

尹永芹等將香丹清注射液的5 個(gè)不同萃取部位作為研究對(duì)象，利用BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)其藥效成分進(jìn)行探究。實(shí)驗(yàn)者把16 個(gè)部位的8 個(gè)成分的色譜峰數(shù)據(jù)作為輸入層神經(jīng)元，選取心肌缺血藥效學(xué)指標(biāo)作為輸出神經(jīng)元，建立BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，分析抗垂體后葉素致心肌缺血的香丹注射液中主要有效成分丹酚酸A 和丹酚酸D，大大簡化了數(shù)據(jù)處理過程。

Cao 等成功將BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于山茱萸中的莫諾苷在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)。實(shí)驗(yàn)者將大鼠體重和給藥劑量作為輸入?yún)?shù)，以半衰期、達(dá)峰濃度、UC0-t 和AUC0-inf 這4 個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為輸出參數(shù)，建立BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果可以很好預(yù)測(cè)半衰期、達(dá)峰濃度、AUC0-t、AUC0-inf。BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以不考慮莫諾苷的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是否符合房室模型，大大簡化了數(shù)據(jù)處理過程。

5 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在中藥復(fù)方制劑研究中的應(yīng)用

中藥方劑是中藥切實(shí)的臨床應(yīng)用，是中醫(yī)治療疾病的基礎(chǔ)。中藥經(jīng)典名方、驗(yàn)方是中醫(yī)幾千年的試驗(yàn)結(jié)果，也是中國傳統(tǒng)醫(yī)藥的特色[15]。方劑中多種藥物、多種成分、多相互反映是研究的難點(diǎn)。面多復(fù)雜的成分，常規(guī)的數(shù)學(xué)模型不能解決的問題，急需更先進(jìn)的數(shù)學(xué)模型來解決。

宋小莉等利用BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究半夏瀉心湯中不同藥物配比，發(fā)現(xiàn)方劑中不同藥物配比對(duì)胃蛋白酶活性影響不同。吳純偉等[16]以同樣方法借助BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究腦脈通中藥物配比，并且選出腦脈通最優(yōu)的治療藥物配比。

韓彥琪等[17]建立的BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，結(jié)合譜效，研究發(fā)現(xiàn)16 個(gè)特征峰與疏風(fēng)解毒膠囊對(duì)M3 受體的激動(dòng)活性顯著相關(guān)。該實(shí)驗(yàn)以傳統(tǒng)的液相圖譜為基礎(chǔ)，利用BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)疏風(fēng)解毒膠囊中的多種有效成分進(jìn)行初步探究，為中藥質(zhì)量標(biāo)記物的研究提出了新的研究思路。

6 小結(jié)

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種新興的模式識(shí)別理論，模仿人腦，是一種非線性、自適應(yīng)信息處理系統(tǒng)。自主學(xué)習(xí)能力強(qiáng)，可以避免人為干預(yù)，可以用于解決知識(shí)背景不清楚、推理規(guī)則不明確等復(fù)雜類模式識(shí)別問題，與以前的模式識(shí)別方法相比有著明顯的優(yōu)勢(shì)[18,19]。任何一種研究方法都不是十全十美的，都存在著問題。在實(shí)驗(yàn)中研究人員發(fā)現(xiàn)[20,21]，BP 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的部分?jǐn)?shù)據(jù)需要實(shí)驗(yàn)人員根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來設(shè)計(jì)，受部分主觀因素影響。且在實(shí)驗(yàn)中會(huì)出現(xiàn)過度擬合，對(duì)樣本數(shù)據(jù)有較強(qiáng)依賴性的缺點(diǎn)。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于中藥的研究，為中藥現(xiàn)代研究的困境提供了新的思路，隨著多學(xué)科的交叉發(fā)展，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會(huì)不斷完善，為中藥的現(xiàn)代化研究提供新的思路，在中藥中的應(yīng)用也會(huì)越來越廣，推動(dòng)中藥的現(xiàn)代化研究。