鄧依蘭， 劉曉蒙， 婁媛媛， 周帥， 薛明新

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

反復呼吸道感染（recurrent respiratory infection，RRI）是兒科常見病，多發(fā)于0 ～5 歲的兒童[1]，該病是指患兒1年內發(fā)生上、下呼吸道感染的次數(shù)超出了一定范圍的疾病[2-3]。本病以發(fā)熱、咳嗽等為主要臨床表現(xiàn)，具有反復發(fā)作，遷延不愈的特點[4-5]。近年來，該病的發(fā)病率為20% ～30%，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[6-7]。本病病因復雜，多與免疫功能、營養(yǎng)狀況、微量元素、環(huán)境因素等有關。目前，針對反復呼吸道感染的臨床治療，以中藥、抗感染、免疫治療及營養(yǎng)治療為主，其臨床療效欠佳，且存在患兒難以配合，抗生素耐藥性上升，菌群失調，重復感染等弊端[8-9]。因此，反復呼吸道感染越來越成為臨床研究的重要課題。

近年來，有關小兒推拿治療反復呼吸道感染的研究逐漸增多，推拿既減少了藥物的毒副作用，又避免了患兒承受針藥之苦[10-15]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，推拿可改善小兒反復呼吸道感染的癥狀、體征及臨床療效。研究[15]表明，推拿可有效增強患兒免疫系統(tǒng)功能，但是，目前尚未發(fā)現(xiàn)關于推拿對反復呼吸道感染免疫功能影響的系統(tǒng)評價。因此，本研究引入循證醫(yī)學的觀點，旨在通過對已發(fā)表的推拿治療小兒反復呼吸道感染的文獻進行全面檢索和分析，系統(tǒng)評價推拿對小兒反復呼吸道感染免疫功能的影響，為臨床及時有效地治療小兒反復呼吸道感染提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略

通過計算機檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫。檢索時間從數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年2 月。中文檢索詞為 “反復呼吸道感染”“小兒”“推拿”；英文檢索詞采用“repeated respiratory infections”“children”“massage”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況進行主題詞聯(lián)合關鍵詞或自由詞綜合檢索以確保檢索的全面性和完整性。檢索過程中參考檢索出的文獻，不斷補充同義檢索詞。

1.2納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：符合小兒反復呼吸道感染診斷標準；③干預措施：試驗組為單純推拿或推拿包含其他療法，對照組為不包括推拿的其他療法；④結局指標：臨床有效率，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，安全性指標為不良事件發(fā)生率。

1.2.2 排除標準

①無法獲取原文及數(shù)據(jù)不完整或錯誤的文獻；②會議、個案報道、經驗及動物試驗文獻；③重復發(fā)表的文獻只取較早發(fā)表的1篇；④無明確診斷標準、納入排除標準及推拿具體操作方法的文獻。

1.3文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者將檢索到的文獻導入Note Express 文獻管理軟件，查重后按照納入、排除標準獨立對文獻進行初篩、全文閱讀、文獻核實、提取資料、交叉核對，對存在分歧的文獻由第3位研究者決定是否納入。資料提取內容包括：①基本資料，包括作者、發(fā)表年份；②患者基本信息，包括性別、納入例數(shù)、平均年齡、平均病程等；③干預措施，包括試驗組和對照組的治療措施及療程；④結局指標數(shù)據(jù)。

1.4納入文獻偏倚風險評估

采用Cochrane 評價手冊Handbook 5.1.0進行偏倚風險評估：①隨機序列產生（選擇偏倚）；②分配隱藏（選擇偏倚）；③治療方案實施者的盲法評價（實施偏倚）；④研究結果測量者的盲法評價（測量偏倚）；⑤結局數(shù)據(jù)的完整性（隨訪偏倚）；⑥選擇性報告研究結果（報告偏倚）；⑦其他來源（其他偏倚）。由2 名研究者獨立對每篇文獻進行偏倚風險評價，將納入文獻質量分為 “低偏倚風險”“偏倚風險未知” 和 “高偏倚風險” 共3 個等級，然后，進行交叉核對，若出現(xiàn)分歧則經由第3位研究者協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計分析

采用Revman 5.3 軟件對所有數(shù)據(jù)進行Meta 分析。結局指標中，臨床有效率是二分類變量，采用比值比（odds ratio，OR）進行分析統(tǒng)計量，并計算其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用Z檢驗分析OR值，若P＜0.05，表示2組評價指標具有統(tǒng)計學差異；反之，則無統(tǒng)計學差異。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+為連續(xù)性變量， 采用均數(shù)差（mean difference，MD）進行分析統(tǒng)計量，并計算其95%CI。采用χ2檢驗和I2值分析文獻的異質性，P＞0.10 或值I2＜50%時，表明各研究間同質性較好，采用固定效應模型；P＜0.10 或I2≥50%時，表明各研究間存在異質性，需要采用敏感性分析或亞組分析，進一步判斷異質性來源。在排除明顯異質性影響后，采用固定效應模型進行分析，若研究間異質性太大或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行分析；對不能進行合并的數(shù)據(jù)進行描述性分析。

2 結果

2.1文獻篩選流程及結果

初步檢索共獲得相關文獻305 篇。 其中，CNKI 有61 篇，萬方有70 篇，維普有62 篇，CBM有112 篇，PubMed、Cochrane Library 有0 篇。導入Note Express 文獻管理軟件。 剔除重復文獻166 篇，通過閱讀標題、摘要排除文獻68 篇，閱讀全文，根據(jù)納入、排除標準篩選后，最終納入中文文獻17篇。共1 839例受試者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入文獻基本特征

納入的17 個臨床試驗[11-27]共包含1 839 例患者，其中，治療組930例，對照組909例，具體見表1。

2.3納入文獻質量評價

圖1 推拿治療小兒反復呼吸道感染文獻檢索與篩選流程Figure 1 Flowchart for screening literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

納入的17項研究[11-27]中，3項[11，14，24]研究未對隨機方案進行描述，10 項[12，15-16，18-19，22，24-27]采用隨機數(shù)表法，1 項[13]采用RP 隨機分配卡，1 項[21]研究采用門診掛號末位數(shù)奇、偶隨機分組，1項[17]研究采用自愿原則分組，1項[20]研究根據(jù)治療方法的不同分組； 1 項[16]研究采用序列編號進行分配隱藏，1 項[13]研究使用不透光信封進行分配隱藏，3項[17，20-21]研究使用了不恰當?shù)碾[藏方法，其余12項[11-12，14-15，18-19，22-27]研究均未報告隨機方案的隱藏；1項[14]研究采用了與試驗組完全一致的類似方法，其余研究均未報告盲法的實施情況；2 項[13，16]研究報告有樣本脫落的情況，所有研究數(shù)據(jù)結果完整，未發(fā)現(xiàn)有研究選擇性報告結局及其他偏倚來源。見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率

14項研究[11-17，20-23，25-27]報道了臨床有效率，共納入1 568 例患者，其中，試驗組790 例，對照組778例，異質性檢驗顯示P = 0.03，I2= 46%，各研究之間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量，結果見圖3。結果顯示，與對照組相比，試驗組臨床有效率較高，且差異有統(tǒng)計學意義[OR =4.06，95%CI（3.05，5.40），P＜0.000 01]。

2.4.2 免疫球蛋白評分分析結果

2.4.2.1 對IgA的影響

12 項研究[12-16，18，20，22-24，26-27]報道了IgA 水平，共納入1 311 例患者，其中，試驗組655 例，對照組656 例，異質性檢驗顯示P ＜0.000 01，I2= 97%，各研究之間存在明顯的異質性，采用隨機效應模型合并效應量，結果見圖4。結果顯示，與對照組相比，試驗組在增加IgA水平方面優(yōu)于對照組，且差 異有 統(tǒng) 計學意 義[MD = 0.31， 95% CI（0.14，0.48），P = 0.000 4]。統(tǒng)計異質性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，將結果與未排除前進行比較，I2均≥75%，仍呈現(xiàn)較大的異質性。說明Meta分析結果穩(wěn)健可信。

表1 推拿治療小兒反復呼吸道感染納入文獻基本特征Table 1 The baseline data of the included literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

圖2 推拿治療小兒反復呼吸道感染納入文獻質量評價Figure 2 Quality evaluation of the included literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

2.4.2.2 對IgG的影響

13 項研究[12-16，18-20，22-24，26-27]報道了IgG 水平，共納入1 412 例患者，其中，試驗組706 例，對照組706 例，異質性檢驗顯示P ＜0.000 01，I2= 98%，各研究之間存在明顯的異質性，采用隨機效應模型合并效應量，結果見圖5。結果顯示，與對照組相比，試驗組在增加IgG水平方面優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義[MD = 1.50，95%CI（0.93，2.06），P ＜0.000 01]。統(tǒng)計異質性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，將結果與未排除前進行比較，I2均≥96%，仍呈現(xiàn)較大的異質性。說明Meta分析結果穩(wěn)健可信。

2.4.2.3 對IgM的影響

圖3 推拿治療小兒反復呼吸道感染臨床有效率的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of Meta-analysis for the clinical effective rate of massage treatment for recurrent respiratory infection in children

圖4 推拿治療小兒反復呼吸道感染IgA的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of Meta-analysis for IgA in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

圖5 推拿治療小兒反復呼吸道感染IgG的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of Meta-analysis for IgG in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

11 項研究[12-16，18，20，23-24，26-27]報道了IgM 水平，共納入1 193 例患者，其中，試驗組596 例，對照組597 例，異質性檢驗顯示P ＜0.000 01，I2= 89%，各研究之間存在明顯的異質性，采用隨機效應模型合并效應量，結果見圖6。結果顯示，2 組差異無統(tǒng)計學意義[MD = 0.10，95%CI（-0.02，0.22），P= 0.11]。統(tǒng)計異質性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，將結果與未排除前進行比較，I2均≥79%，仍呈現(xiàn)較大的異質性。說明Meta分析結果穩(wěn)健可信。

2.4.3 T細胞亞群評分分析結果

2.4.3.1 對CD3+的影響

5 項研究[12，14-15，18，26]報道了CD3+水平，共納入571 例 患 者， 其 中， 試 驗 組286 例， 對 照 組285 例，異質性檢驗顯示P= 0.002，I2= 77%，各研究之間存在較大的異質性，采用隨機效應模型合并效應量，結果見圖7。結果顯示，與對照組相比，試驗組在升高CD3+水平方面優(yōu)于對照組，且差異 有 統(tǒng) 計學 意 義[MD = 3.12， 95% CI（1.41，4.83），P= 0.000 4]。統(tǒng)計異質性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，在排除文獻[18]后，I2= 15%，逐一排除其余研究，I2均≥58%，說明對CD3+的影響結果的異質性主要來源于此文獻。選用固定效應模型合并效應量：[MD = 1.85，95%CI（1.20，2.51），P＜0.000 01]。

圖6 推拿治療小兒反復呼吸道感染IgM的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of Meta-analysis for IgM in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

圖7 推拿治療小兒反復呼吸道感染CD3+的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of Meta-analysis for CD3+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.3.2 對CD4+的影響

5 項研究[12，14-15，18，26]報道了CD4+水平，共納入571例患者，其中，試驗組286例，對照組285例，異質性檢驗顯示P= 0.000 8，I2= 79%，各研究之間存在較大的異質性，采用隨機效應模型合并效應量，結果見圖8。結果顯示，與對照組相比，試驗組在升高CD4+水平方面優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義[MD = 4.62，95%CI（3.15，6.08），P＜0.000 01]。統(tǒng)計異質性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，在排除陳潔[26]文獻后，I2= 31%，逐一排除其余研究，I2均≥77%，說明對CD4+的影響結果的異質性主要來源于此文獻。選用固定效應模型合并效應量：[MD = 4.30，95%CI（3.60，5.00），P＜0.000 01]。

2.4.3.3 對CD8+的影響

圖8 推拿治療小兒反復呼吸道感染CD4+的Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot of Meta-analysis for CD4+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

5 項研究[12，14-15，18，26]報道了CD8+水平，共納入571例患者，其中，試驗組286例，對照組285例，異質性檢驗顯示P＜0.000 01，I2= 93%，各研究之間存在明顯的異質性，采用隨機效應模型合并效應量，結果見圖9。結果顯示，與對照組相比，試驗組在降低CD8+水平方面優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義[MD = -1.57，95%CI（-2.77，-0.37），P=0.01]。統(tǒng)計異質性明顯，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，將結果與未排除前進行比較，I2均≥78%，仍呈現(xiàn)較大的異質性。說明Meta分析結果穩(wěn)健可信。

圖9 推拿治療小兒反復呼吸道感染CD8+的Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of Meta-analysis for CD8+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.3.4 對CD4+/CD8+的影響

4 項研究[12，14-15，27]報道了CD4+/CD8+水平，共納入471 例患者，其中，試驗組236 例，對照組235 例，異質性檢驗顯示P= 0.004，I2= 78%，各研究之間存在較大的異質性，采用隨機效應模型合并效應量，結果見圖10。結果顯示，與對照組相比，試驗組在升高CD4+/CD8+水平方面優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.90，95%CI（0.47，1.32），P＜0.000 1]。統(tǒng)計異質性明顯，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，在排除王京良[12]文獻后，I2= 0%，逐一排除其余研究，I2均≥66%，說明對CD4+/CD8+影響結果的異質性主要來源于此文獻。選用固定效應模型合并效應量：[MD = 0.67，95%CI（0.42，0.93），P＜0.000 01]。

圖10 推拿治療小兒反復呼吸道感染CD4+/CD8+的Meta分析森林圖Figure 10 Forest plot of Meta-analysis for CD4+/CD8+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.4 不良反應

1 項研究[13]報道了不良事件發(fā)生情況。因陽性事件發(fā)生較少，故僅作描述性分析。該項研究[13]提及試驗組有3例患兒皮膚出現(xiàn)輕微發(fā)紅。

2.4.5 發(fā)表偏倚

以臨床有效率繪制漏斗圖，見圖11。結果顯示，有2項研究所代表的點在95%CI之外，說明研究間存在異質性，且會影響納入文獻的發(fā)表偏移。其余研究主要集中在上部，1 項研究在中部，1項研究在下部，對稱性較差，且漏斗圖右下角出現(xiàn)缺角，說明納入文獻存在發(fā)表偏移。

圖11 納入研究的Meta分析漏斗圖Figure 11 Funnel plot of Meta-analysis for the included studies

3 討論

近年來，反復呼吸道感染（recurrent respiratory infection，RRI）發(fā)病率逐年上升[6，28-29]。反復呼吸道感染因其反復發(fā)作，纏綿難愈的特點，對小兒的身體健康及學習狀況造成嚴重影響，給患兒家庭帶來沉重的精神負擔和經濟負擔?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩唬骸罢龤獯鎯?，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！?祖國醫(yī)學認為，反復呼吸道感染屬 “體虛感冒” 范疇，小兒形氣未充，臟腑嬌弱，對外邪的抵抗力較差，易致外邪侵襲發(fā)病。這與現(xiàn)代研究[7-9，28]的結果——機體免疫功能低下是兒童反復呼吸道感染的重要機制相契合。有研究[30-31]表明，發(fā)生反復呼吸道感染的患兒多存在外周血T 淋巴細胞水平下降，血清中免疫球蛋白含量偏低等狀態(tài)。本研究中，試驗組總有效率高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義，表明推拿療法治療小兒呼吸道感染的療效顯著，其原因可能與推拿可有效激發(fā)患兒免疫系統(tǒng)功能有關。

本研究對納入的17 篇隨機對照試驗進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)試驗組（含推拿治療）較對照組（不含推拿治療）可以更加有效地改善反復呼吸道感染患兒的臨床療效，升高IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平。與湯偉等[10]的報道結果相比，本研究納入了數(shù)篇新文獻，并且以臨床有效率為基礎，重點分析推拿對患兒免疫水平的影響，未對臨床癥狀、體征進行重復分析。其中，IgA、IgG、IgM屬免疫球蛋白，反應血清中抗體情況；CD3+、CD4+、CD8+屬T 細胞亞群，主管細胞免疫，具有抵抗病毒和調節(jié)免疫系統(tǒng)功能的作用。但本研究仍存在著一定的局限性：（1）納入的文獻中涉及未對隨機方法說明的文獻，納入研究僅1 項提及盲法，多數(shù)研究未提及分配隱藏，或采用了不恰當?shù)姆峙潆[藏，對文獻質量的影響較大；（2）結局指標間存在明顯的異質性，雖通過敏感性分析說明了異質性來源，但是，在一定程度上，仍然存在影響Meta 分析結果可靠性的可能；（3）所有納入文獻均為陽性結果，未檢索到灰色文獻，會產生發(fā)表偏移；（4）納入研究的治療方法，藥物使用的劑量劑型、用法用量、療程等缺乏統(tǒng)一性。

綜上所述，本研究進一步驗證了推拿治療小兒反復呼吸道感染的療效性及對免疫功能的影響。但在T細胞亞群指標分析上仍存在納入文獻數(shù)量較少、質量較低等問題，且試驗組治療方法未能進行統(tǒng)一。因此，今后需開展更多推拿治療反復呼吸道感染的大樣本、多中心的隨機對照試驗檢測推拿對反復呼吸道感染患兒血清免疫指標的影響，進而研究其作用機制。