楊西， 黃有成， 李輝， 何琳莉

(成都市第二人民醫(yī)院， 四川 成都 610017)

經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheters,PICC)是國內(nèi)重癥加強治療病房(intensive care unit,ICU)常用的置管方式，具有易置入、可同時輸注多種藥物、使用時間長、風(fēng)險低且成本效益佳等優(yōu)點[1-2]。上肢深靜脈血栓(upper extremity deep-vein thrombosis，UEDVT)是PICC的最嚴重并發(fā)癥，文獻報道的PICC相關(guān)UEDVT發(fā)生率約為0.47%～52.0%，UEDVT不僅直接導(dǎo)致治療延長或中斷，增加經(jīng)濟負擔(dān)，也增加病死風(fēng)險[3-6]。臨床對UEDVT的研究認識相對較少，其臨床治療也尚未見形成統(tǒng)一共識，一般多以抗凝治療為主，因此，探究PICC相關(guān)UEDVT的治療方案十分必要。血栓通注射液是中成藥制劑，主要成分為三七總皂苷，有活血祛瘀、擴張血管、改善血液循環(huán)之功效[7-8]，但罕見用于PICC相關(guān)UEDVT中。本研究將血栓通用于PICC相關(guān)UEDVT患者，以期為PICC相關(guān)UEDVT的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2019年7月接受PICC且發(fā)生PICC相關(guān)UEDVT的49例乳腺癌患者，按隨機數(shù)字表法分觀察組(n=20)與對照組(n=29)。觀察組21～84歲、平均(56.45±19.74)歲，左上肢PICC相關(guān)UEDVT 11例、右上肢9例，PICC相關(guān)UEDVT病程(3.85±0.97)d；對照組25～83歲、平均(57.05±21.74)歲；左上肢PICC相關(guān)UEDVT14例、右上肢15例，PICC相關(guān)UEDVT病程(3.67±1.01)d。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究對象納入與排除標準

納入標準：(1)繼發(fā)性UEDVT，且明確誘因為PICC；(2)PICC相關(guān)UEDVT病程<1周；(3)經(jīng)B超、或上肢深靜脈順行造影及臨床癥狀、體征確診UEDVT；(4)PICC相關(guān)UEDVT發(fā)生于上肢近端；(5)患者知曉研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)原發(fā)性UEDVT者；(2)對三七總皂苷或本研究所涉及藥物過敏患者；(3)預(yù)計生存期<1年者；(4)合并抗凝禁忌癥者；(5)低血壓者。

1.3 方法

對照組給予低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060191)治療，4 000 U低分子肝素皮下注射，1次/12 h，療程7 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合血栓通注射液(康臣藥業(yè)內(nèi)蒙古有限責(zé)任公司，國藥準字Z15020018)治療，血栓通注射液肌內(nèi)注射5 mL，1次/12 h，療程14 d。兩組均在治療5 d后口服華法林(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022123)。

1.4 觀察指標

1.4.1主觀評價 分別于治療前、治療第7天時測量兩組患者鷹嘴上方12 cm上臂的周徑減小值；并與相同時間點由患者依據(jù)自身患肢沉重酸脹、疼痛感覺進行主觀癥狀評價，按0～10分對應(yīng)無癥狀～最重難以忍受的癥狀，得分越高，臨床癥狀越重。

1.4.2凝血纖溶指標 于治療前和治療后第7天時檢測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplatin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)，纖溶指標包括D-二聚體(D-dimer,D-D)、組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)活性及纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitorl,PAI-1)，應(yīng)用CA-7000血凝分析儀及瑞士哈美頓公司全自動酶標儀檢測APTT、TT、PT、Fib、t-PA及PAI-1水平，NycocareadrrⅡ檢測儀和膠體金法檢測D-D水平。

1.4.3超聲檢測 分別于治療前、治療第14天時復(fù)查時接受西門子ACUSON S3000彩色多普勒超聲檢查，選擇閉塞前段2 cm內(nèi)、頻譜穩(wěn)定的血管，記錄收縮期峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、阻力指數(shù)(resistance index, RI)及搏動指數(shù)(pulse index, PI)，并記錄患肢血栓阻塞情況，統(tǒng)計完全阻塞、部分阻塞和暢通病例數(shù)。

1.4.4安全性及拔管情況 所有患者治療期間均嚴密監(jiān)測生命體征，定期復(fù)查肝腎功能，統(tǒng)計治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率及PICC拔管率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 主觀癥狀評價

治療第7天時，觀察組患肢周徑鷹嘴上方12 cm上臂差值顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組患者主觀癥狀評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者主觀癥狀評分均較治療前改善，觀察組得分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示觀察組的臨床癥狀減輕明顯。見表1。

表1 兩組患者治療前及治療第7天時主觀癥狀評價比較Tab.1 Comparison of subjective symptom

2.2 APTT、TT、PT及Fib

治療前，兩組患者APTT、TT、PT及Fib比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療第14天時APTT、TT延長，且觀察組APTT、TT顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組PT、Fib治療前后均未見明顯改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前及治療第14天時APTT、TT、PT及Fib比較Tab.2 Comparison of APTT, TT, PT, and

2.3 D-D、t-PA及PAI-1

治療前，兩組患者D-D、t-PA及PAI-1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療第7天時D-D、PAI-1下降，且觀察組-D、PAI-1顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但兩組t-PA治療前后均未見明顯改變，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前及治療第7天時D-D、t-PA及PAI-1比較Tab.3 Comparison of D-D, t-PA, and PAI-1

2.4 PSV、RI及PI

治療前，兩組患者PSV、RI及PI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療第14天時兩組PSV顯著上升，RI、PI顯著下降；且觀察組PSV顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；RI、PI顯著低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前及治療第14天時的PSV、RI及PI比較Tab.4 Comparison of PSV, RI, and PI

2.5 UEDVT阻塞情況

治療前兩組患者上肢深靜脈阻塞程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前同組比較，治療后兩組患者UEDVT完全阻塞、部分阻塞比例均顯著下降，暢通比例顯著上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療第14天時的療效比較[n(%)]Tab.5 Comparison of lowetr deep-vein thrombosis between both groups[n(%)]

2.6 并發(fā)癥及PICC拔管率

兩組患者治療期間均未見并發(fā)癥發(fā)生。觀察組僅1(5.00%)例拔除PICC，對照組12(41.37%)例拔除PICC，兩組PICC拔管率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.274，P=0.021)。

3 討論

PICC是經(jīng)肘部貴要靜脈、正中靜脈或頭靜脈穿刺，導(dǎo)管尖端達上腔靜脈的深靜脈置管技術(shù)，于20世紀90年代引進我國，并逐漸推廣應(yīng)用[9-10]。PICC相關(guān)UEDVT則是PICC最嚴重的并發(fā)癥之一，約占靜脈栓塞疾病的10%，臨床認為其發(fā)生與PICC導(dǎo)管放置引起的外周靜脈血流受阻、靜脈血流減少、導(dǎo)管口徑及橫截面積有關(guān)，惡性腫瘤是PICC相關(guān)UEDVT的獨立危險因子[11-12]。于腫瘤疾病患者，PICC相關(guān)UEDVT不僅影響治療進程，增加住院費用并延長住院時間，因PICC相關(guān)UEDVT血栓脫落引起肺損傷而致死的病例在臨床也并不罕見[13-14]。當(dāng)前PICC相關(guān)UEDVT的臨床治療目標是減少或減輕癥狀，維持導(dǎo)管功能，防治血栓栓塞進展或逆轉(zhuǎn)血栓綜合征，其主要治療方案包括拔除PICC、抗凝、經(jīng)導(dǎo)管直接給藥溶栓、取栓或手術(shù)取栓等。對發(fā)生于上肢近端的PICC相關(guān)UEDVT，若無抗凝禁忌癥則應(yīng)以抗凝為初始治療方案，若未見癥狀改善或癥狀加重則考慮拔除PICC[15-16]。當(dāng)前關(guān)于PICC相關(guān)UEDVT的臨床研究雖并不罕見，但多集中于危險因素分析。

血栓通注射液是從田七、人參中提取的三七總皂苷所制成的中成藥注射劑，主要用于視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、腦血管病的后遺癥改善，可發(fā)揮活血祛瘀、擴張血管及改善血液循環(huán)作用。蘭金耀等[17]將其聯(lián)合低分子肝素治療急性下肢深靜脈血栓形成取得滿意效果，指出血栓通注射液聯(lián)合低分子肝素療效確切，并能改善其血液流變學(xué)。本研究將其用于PICC相關(guān)UEDVT患者，以期為PICC相關(guān)UEDVT的治療提供參考思路。研究結(jié)論顯示觀察組患肢周徑差值顯著高于對照組，治療后兩組主觀癥狀評分較治療前顯著下降，但觀察組仍顯著低于對照組。提示血栓通注射液輔助對PICC相關(guān)UEDVT患者患肢腫脹程度及疼痛等主觀癥狀的改善更顯著。由此可見，血栓通輔助低分子肝素治療PICC相關(guān)UEDVT可發(fā)揮一定協(xié)同作用。血栓通的主要成分為三七總皂苷，動物實驗證實三七總皂苷能提升小鼠熱板法痛反應(yīng)閾而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[18-19]。茍亞軍等[20]的臨床試驗證實，血栓通注射液治療顱外傷合并多發(fā)性肋骨骨折可顯著改善患者疼痛程度。這與本研究結(jié)論相似。

凝血纖溶指標是評價PICC相關(guān)UEDVT的敏感指標。當(dāng)凝血活化，F(xiàn)ib形成后激活t-PA，活化的t-PA又進一步活化纖溶酶原，轉(zhuǎn)化為纖溶酶，而后降解纖維蛋白形成D-D；活化的t-PA被PAI-1以1 ∶1抑制[21-23]。本研究顯示治療后兩組APTT、TT較治療前延長，D-D、PAI-1較治療前下降，且觀察組APTT、TT顯著較對照組長，D-D、PAI-1顯著低于對照組，但兩組PT、Fib、t-PA治療前后均未見明顯改變。且治療后兩組PSV、RI、PI較治療前均有顯著改善，觀察組優(yōu)于對照組，另治療后超聲顯示患肢完全阻塞、部分閉塞比例均較治療前減少，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，血栓通注射液輔治PICC相關(guān)UEDVT雖并未取得明顯的深靜脈阻塞改善獲益，但對凝血纖溶、下肢血流的改善相對更顯著。而在安全性上面，既往血栓通注射液的不良反應(yīng)研究顯示其不良反應(yīng)主要發(fā)生在首次輸液時，可涉及身體多個器官組織，以皮疹及關(guān)節(jié)、肌肉疼痛常見，嚴重者可出現(xiàn)過敏性休克、呼吸困難及哮喘等并發(fā)癥[24-25]。但本研究中兩組治療期間均未見藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，且觀察組PICC拔管率顯著低于對照組。由此也可見，血栓通注射液輔助PICC相關(guān)UEDVT的安全性可靠，并能降低PICC拔管率。但考慮到本研究樣本量較小，若擴大樣本量兩組并發(fā)癥是否可獲得差異性研究結(jié)論仍有待探究，擬作為下階段研究目的持續(xù)補充及完善。

綜上所述，血栓通注射液輔治PICC相關(guān)UEDVT可協(xié)同低分子肝素改善患者患肢腫脹、凝血纖溶狀態(tài)，緩解臨床主觀癥狀，并能在一定程度上降低PICC拔管率，且安全可靠。