張靜華， 許婷姝， 董蕊銳， 陸牡丹

(無錫市婦幼保健院 檢驗科， 江蘇 無錫 214000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，可因排卵障礙引起不孕[1]?？姑缋展芗に?anti-mullerian hormone,AMH) 屬于轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β) 超家族一員，主要由卵泡和竇狀卵泡的顆粒細胞特異性分泌，在調(diào)節(jié)卵泡的發(fā)生、發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用[2]。促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)主要由垂體前葉嗜堿性細胞分泌，具有促進卵泡發(fā)育成熟作用[3]。目前 PCOS的診斷主要基于臨床表現(xiàn)、超聲多囊卵巢和內(nèi)分泌特征來判斷[6]，已有文獻證實AMH、FSH與PCOS 發(fā)生有關[4-5]，但鮮有文獻報道利用上述指標聯(lián)合診斷PCOS。本研究通過分析比較PCOS患者與健康婦女基礎血清AMH和FSH水平、PCOS不同癥狀患者的基礎血清AMH及FSH水平，同時建立AMH、FSH單一水平及聯(lián)合檢測對PCOS患者預測的受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積(AUC)，分析AMH、FSH單一水平及聯(lián)合檢測預測PCOS的診斷價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月—2020年4月門診就診的106例符合鹿特丹診斷標準[7]的PCOS患者作為PCOS組，選取同期體檢的92例健康婦女作為對照組。PCOS患者納入標準：(1)符合PCOS鹿特丹診斷標準，即稀發(fā)排卵或無排卵(oligo-anovulation，OA)是診斷的必須條件，另外需再符合下列2項中的1項，一是高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)，二是超聲表現(xiàn)為卵巢多囊樣改變(polycysticovary，PCO)[7]；(2)年齡20～40歲；(3)患者知情同意參加本次研究。排除標準[7-8]：(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征等其他可能引起高雄激素及排卵異常的相關性疾??；(2)伴嚴重心、肝、腎等疾病者；(3)有卵巢切除史、子宮畸形、宮腔粘連或染色體異常者。2組婦女的年齡分布、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及肥胖占比等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 檢測方法

所有受試者均于月經(jīng)周期的第3～5天時，在保證充足睡眠后的次日清晨，空腹抽取外周靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10min分離血清；采用美國Beckman公司生產(chǎn)的UniCel Dxl 800全自動免疫分析儀，化學發(fā)光免疫分析法測定血清AMH及FSH水平，操作嚴格按照美國Beckman公司提供的試劑盒說明書要求。測定均在儀器系統(tǒng)校準、質(zhì)控合格的條件下進行，批內(nèi)和批間變異系數(shù)均<10%。

1.3 觀察指標

記錄2組受試者年齡、BMI及PCOS患者排卵稀少或無排卵、高雄激素血癥(HA)、卵巢多囊樣改變(PCOM)、胰島素抵抗(IR)等臨床癥狀，臨床癥狀判斷參照鹿特丹診斷標準[7]。比較2組受試者基礎血清AMH及FSH水平，并比較PCOS組內(nèi)不同癥狀患者的基礎血清AMH及FSH水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組受試者血清AMH、FSH水平

結果顯示， PCOS組患者基礎血清平均AMH水平明顯高于對照組、FSH水平明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組受試者血清AMH及FSH水平Tab.1 Comparison of AMH and FSH levels

2.2 不同癥狀PCOS患者血清AMH及FSH水平

結果顯示，106例PCOS患者中，肥胖(BM>24 kg/m2)38例、稀少或無排卵者80例、HA患者76例、PCOM患者70例、IR患者53例；PCOS患者中排卵稀少或無排卵、HA、PCOM患者血清AMH水平明顯高于無上述癥狀者，F(xiàn)SH水平明顯低于無上述癥狀者，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同癥狀PCOS患者血清AMH、FSH水平比較Tab.2 Comparison of serum AMH and FSH among patients with different symptoms in PCOS group

2.3 血清AMH、FSH單一指標檢測或聯(lián)合檢測對PCOS的診斷價值

采用ROC曲線評價基礎血清AMH、FSH單一指標或聯(lián)合檢測對PCOS的診斷價值，結果顯示血清AMH、FSH單一指標檢測或聯(lián)合檢測對PCOS均具有診斷價值，血清AMH對PCOS的臨床診斷價值高于FSH， AMH預測PCOS的最佳臨界值為5.5 μg/L，敏感度和特異度分別為84.5%、70.1%，AUC為0. 843(95%CI為0.791～0.914)；FSH預測PCOS的最佳臨界值為5.7 U/L，敏感度和特異度分別為72.4%、66.9%，AUC為0. 763(95%CI為 0.700～0.898)；AMH與FSH聯(lián)合檢測對PCOS的臨床診斷價值最高，敏感性和特異度分別為89.8%、72.7%，AUC為0.906(95%CI為0.836～0.976)。見表3和圖1。

表3 AMH、FSH單一指標檢測或聯(lián)合檢測對PCOS的診斷價值Tab.3 The ROC indexes of AMH, FSH，and AMH combined with FSH at diagnosing PCOS patients

圖1 AMH、FSH單一指標檢測或聯(lián)合檢測對PCOS的診斷價值Fig.1 ROC curve analysis of diagnostic values of AMH, FSH, and AMH combined with FSH

3 討論

PCOS是導致排卵障礙型不孕的首要原因，其中很大一部分患者需要借助輔助生殖技術才能達到最終的臨床妊娠[1, 9]。PCOS發(fā)病機制復雜，較多學者認為卵泡發(fā)育異常是其核心病理生理機制之一[10-12]，PCOS患者最常見的內(nèi)分泌特征之一就是竇卵泡數(shù)量顯著增加[13]。AMH是轉化生長因子-β超家族成員之一，成年女性體內(nèi)AMH主要由4～8 mm卵泡的顆粒細胞特異性分泌，主要在竇前卵泡和小竇狀卵泡表達[11]。本研究結果顯示：PCOS組患者基礎血清AMH水平明顯高于對照組，這與以往研究結果一致[14-15]，提示PCOS患者竇卵泡數(shù)量顯著增加引起了AMH濃度增高，甚至有文獻[15]指出PCOS患者卵泡內(nèi)AMH水平甚至高出正常女性4倍以上。PCOS患者是以雄激素過高、稀少或無排卵、PCOM為特征，常伴胰島素抵抗和肥胖，本次試驗結果顯示PCOS組中稀少或無排卵、HA、PCOM者基礎血清AMH水平明顯高于無上述癥狀者，提示伴該類癥狀患者體內(nèi)分泌及代謝異常更為嚴重，導致血清AMH、FSH更嚴重地分泌異常，進一步說明AMH、FSH與 PCOS患者的病情有關。

下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)作用于腦垂體可促進FSH分泌，F(xiàn)SH主要作用是促進卵泡顆粒層細胞增生分化，促進整個卵巢長大發(fā)育。臨床常以FSH評估卵巢儲備能力[11, 16]。本次試驗結果顯示PCOS組患者FSH水平明顯低于對照組，這與范蕓等[11]的研究結果較為吻合，提示FSH可能與PCOS的發(fā)生發(fā)展有關，研究證實PCOS患者體內(nèi)存在輔助的內(nèi)分泌及代謝異常，F(xiàn)SH濃度降低等可能使PCOS患者卵泡募集數(shù)量過多，可能造成小卵泡發(fā)育不全或提前閉鎖而使卵巢間質(zhì)變形增生，嚴重時甚至因膠原化卵巢白膜呈層板狀包繞卵巢而致無排卵[17-18]。

AMH不受月經(jīng)周期影響，且可反映卵巢竇卵泡數(shù)量，預測卵巢儲備功能[19]，本研究已經(jīng)說明PCOS患者體內(nèi)AMH水平明顯高于正常人群，然而目前國內(nèi)鮮有研究指出基礎血清AMH預測PCOS患者閾值的界定值，本研究通過建立基礎血清AMH水平對PCOS患者預測的ROC曲線的結果顯示基礎血清AMH預測PCOS的最佳臨界值為5.5 μg/L，此時敏感度和特異度分別為84.5%、70.1%，AUC為0.843(95%CI為0.791～0.914)，提示基礎血清AMH水平是預測PCOS發(fā)生很有價值的指標，臨床上基礎血清檢測AMH>5.5 μg/L時高度懷疑為PCOS患者。此外FSH亦可預測PCOS患者，不過敏感度和特異度均未超過80%，提示FSH雖可評估卵巢儲備能力，然而該指標容易因月經(jīng)周期的變化而改變[20]。當然上述結果還有待大樣本量的研究進一步明確檢驗閾值。同時本文認為即便是像AMH這樣的指標也很難獨立預測PCOS發(fā)生時能同時獲得滿意的敏感度和特異度，增加閾值只能滿足提高特異度而其敏感度降低，反之亦然。因此臨床常需聯(lián)合多種標志物以提高對PCOS發(fā)生的預測，本研究通過聯(lián)合血清AMH與FSH指標預測PCOS的敏感性接近90%，較單一使用AMH明顯提高了敏感性，提示臨床為進一步提高對PCOS患者診斷敏感性應通過聯(lián)合檢測完成。

綜上所述，PCOS患者體內(nèi)AMH、FSH分泌異常，患者基礎血清AMH和FSH水平可預測PCOS發(fā)生，聯(lián)合檢測的價值更高。