王希清, 寇 萍, 李弘琨, 秦祥宇, 王立濤, 趙春建, 付玉杰,*

(1.東北林業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工與資源利用學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150040；2.北京林業(yè)大學(xué) 林學(xué)院,北京 100083)

紅豆杉是紅豆杉屬(Taxus)植物的統(tǒng)稱。紅豆杉是第四紀(jì)冰川時期孑遺植物,在地球上已有250萬年的歷史,號稱植物王國“活化石”[1]。全世界紅豆杉屬植物約11種,主要分布在北半球的溫帶至亞熱帶地區(qū)[2]。中國的紅豆杉儲量占全球儲量的一半以上,中國是名副其實(shí)的紅豆杉資源大國,全球的11個品種中我國就有5種,分別為東北紅豆杉、西藏紅豆杉、云南紅豆杉、中國紅豆杉、南方紅豆杉[3]。

1 資源分布情況及利用部位

1.1 分布情況

在我國,東北紅豆杉主要分布在吉林省長白山和黑龍江一帶；南方紅豆杉分布較廣,在長江流域、南嶺山脈地區(qū)以及廣東、廣西、江西、河南、陜西(秦嶺)、甘肅和中國臺灣地區(qū)等地的山地或溪谷均有分布；中國紅豆杉在華中、華南、西南各省區(qū)海拔1 000 m以上的山地上部有零星分布,在四川盆地西部和東部山區(qū)、湖北西部地區(qū)以及神龍架山區(qū)也有一定分布；云南紅豆杉集中分布于滇西至滇西北的橫斷山區(qū),在西藏東南和四川西南等地也有分布；西藏紅豆杉主要分布在西藏南部的吉隆等地以及鄰近的云南部分地區(qū),分布面積較小[4-5]。

我國紅豆杉人工種植林面積約為4.49萬公頂,1.85億株紅豆杉。面積最大的速生紅豆杉人工林在福建的閩東、浙南、江西和湖南諸省(均有0.67萬公頃以上),通過合理利用,年可采摘的鮮小枝及針葉質(zhì)量20～30萬噸。黑龍江省建成了總面積達(dá)0.27萬公頃、活立木數(shù)量超過552萬株的紅豆杉人工林。太行山紅豆杉科研繁育基地培育出20多萬株紅豆杉,云南全省紅豆杉人工林累計(jì)面積達(dá)3萬公頃,目前全省原料年產(chǎn)量可達(dá)20萬噸,江蘇紅豆杉生物科技有限公司已建成紅豆杉生態(tài)園區(qū)2 000公頃,已培育一年生及以上的紅豆杉3 000萬株,每年育紅豆杉苗600多萬株,林業(yè)部門估計(jì)國內(nèi)每年新增速生紅豆杉幼苗2 000萬株以上[6-8]。

1.2 主要利用部位

紫杉醇分布在紅豆杉植物全身,但不同部位的含量分布差異較大,通常樹皮中含量最高,根、葉、莖次之,心材最少,但由于紫杉醇在植物體中的含量很低(目前公認(rèn)含量最高的短葉紅豆杉樹皮中也僅0.069%),大約13.6 kg的樹皮才能提出1 g的紫杉醇,而治療一個卵巢癌患者需要3～12株百年以上的紅豆杉樹,也因此造成了對紅豆杉的大量砍伐。因此,為保護(hù)紅豆杉,利用枝葉提取和加工來擴(kuò)大紫杉醇來源的有效途徑意義重大[9]。

2 產(chǎn)品及加工技術(shù)

2.1 主要產(chǎn)品及加工技術(shù)現(xiàn)狀

紅豆杉枝葉產(chǎn)品可應(yīng)用于醫(yī)藥和日化等多個領(lǐng)域,產(chǎn)品類型包含藥品、保健品、休閑食品、化妝品、工藝品、茶飲、酒類等(圖1)。據(jù)統(tǒng)計(jì)藥用紅豆杉占紅豆杉總資源的68.7%,且主要集中在紫杉醇相關(guān)原料藥及制劑的加工利用,高附加值的紫杉醇制劑如注射劑、膠囊劑、片劑和膠囊等藥品和保健品具有廣闊的市場前景和可觀的經(jīng)濟(jì)效益(見圖1)[10]。

圖1 紅豆杉枝葉高附加值產(chǎn)品

目前常用的紅豆杉中紫杉醇的提取方法有溶劑萃取法、固相萃取法、超臨界流體萃取法等；由于植株中紫杉醇含量較低,紫杉醇全合成路線被多個團(tuán)隊(duì)相繼完成,這些合成路線均是以簡單易得的原料為前體,通過直線法、會聚法或直線-會聚聯(lián)合法逐漸合成四環(huán),但因存在合成路線太長、步驟太多、反應(yīng)條件苛刻、成本高且產(chǎn)率低等缺點(diǎn),并不具有實(shí)際應(yīng)用價值；半合成中最常使用的前體為10-脫乙?；涂ㄍあ蠛?0-脫乙酰紫杉醇,從合成側(cè)鏈開始大約經(jīng)過10步反應(yīng)合成最終產(chǎn)物。相比于全合成,紫杉醇的半合成更具有實(shí)用價值。半合成前體主要存在于紅豆杉枝葉中,因此紅豆杉枝葉的加工利用具有重要意義[11-12]。

2.2 產(chǎn)品質(zhì)量控制及其分析檢測方法

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物,也是目前所了解的唯一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。臨床上主要用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌,對腦瘤、食管癌、膀胱癌、大腸癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤也有一定療效。1995年版《中華人民共和國藥典》已對紫杉醇的性狀、薄層色譜鑒定法、紅外光吸收圖譜、高效液相色譜鑒定及含量測定方法進(jìn)行了明確說明；國家藥品監(jiān)督管理局2002年公布的第二批化學(xué)藥品說明書中說明了用法用量、適用癥及不良反應(yīng)；其他紫杉醇制劑的加工技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)還有待完善[13-14]。

2.3 技術(shù)瓶頸

雖然國內(nèi)紫杉醇生產(chǎn)企業(yè)的發(fā)展已經(jīng)歷了紫杉醇提取物生產(chǎn)階段和由提取物生產(chǎn)向藥物生產(chǎn)過渡階段,但我國紅豆杉中紫杉醇加工技術(shù)工藝方面與國際先進(jìn)水平仍有差距。由于受到活性成分加工方式傳統(tǒng)且利用率低等技術(shù)限制,終端國產(chǎn)紫杉醇制劑存在類型單一、品質(zhì)差、產(chǎn)量低、成本高等問題。國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的紫杉醇制劑很難達(dá)到歐美發(fā)達(dá)國家所嚴(yán)格要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),不僅無法使企業(yè)獲得規(guī)模經(jīng)濟(jì)效益,也不能滿足國內(nèi)廣大癌癥患者的需求,導(dǎo)致紫杉醇針劑等高療效的紅豆杉高附加值藥品仍需依賴進(jìn)口[15-16]。因此,如何快速提高紫杉醇高附加值藥品的生物利用度并降低生產(chǎn)成本,是我國紅豆杉產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。

3 產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢

3.1 產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

3.1.1產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀 我國紅豆杉產(chǎn)業(yè)中存在終端產(chǎn)品類型單一,高附加值產(chǎn)品少,品牌推廣力度不夠等問題[17]。我國紅豆杉產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)藥用為主,其中生產(chǎn)加工紫杉醇原料藥的產(chǎn)業(yè)占比居高。在紅豆杉國際市場上也以提供紅豆杉枝葉或紫杉醇粗提物為主,紅豆杉枝葉年采干原料約12 000噸,粗提物約2 300 kg,出口約600 kg,出口量約占世界總產(chǎn)量四分之一,但出口產(chǎn)值僅有2億美金。而全球紫杉醇年均產(chǎn)值約為20億美元,這巨大的差額主要是由于紅豆杉提取物原料與紫杉醇制劑之間巨大的差價導(dǎo)致的。受技術(shù)限制,我國終端國產(chǎn)紫杉醇制劑與進(jìn)口制劑相比生物利用度較低,無法滿足國內(nèi)眾多癌癥患者的需求,因此,在國內(nèi)市場紫杉醇針劑等高端藥品仍需依賴進(jìn)口。同時,與美、韓、日等國相比,因受國家政策限制,我國紅豆杉產(chǎn)業(yè)除藥品和少量的日用品外的其他產(chǎn)品種類較少,僅有的幾種紅豆杉日用品在市場上也難以尋到,不具備大規(guī)模生產(chǎn)和品牌推廣的能力。

3.1.2未來發(fā)展趨勢 未來我國紅豆杉產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式可參考以下幾點(diǎn)建議： 1) 探索以紅豆杉原料為基礎(chǔ),從林業(yè)為主的公司轉(zhuǎn)變?yōu)楦吒郊又档墓荆?2) 產(chǎn)品組合豐富,增值產(chǎn)品種類繁多； 3) 產(chǎn)品及企業(yè)文化宣傳度較高,充分利用電子網(wǎng)絡(luò)銷售渠道； 4) 經(jīng)營管理模式創(chuàng)新,采取“公司+研發(fā)中心+基地+農(nóng)戶+工廠”模式來提高生產(chǎn)銷售效率； 5) 針對高端客戶以及中低端客戶所具有的不同客戶需求來生產(chǎn)和推廣不同組合的紅豆杉相關(guān)產(chǎn)品,吸引不同的目標(biāo)消費(fèi)者。

3.2 存在的問題(除技術(shù)以外的問題)

3.2.1野生紅豆杉資源稀少 紅豆杉是世界上公認(rèn)瀕臨滅絕的天然珍稀抗癌植物,在經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)使下,野生資源在過去短短幾十年內(nèi)遭受嚴(yán)重的破壞,儲量銳減瀕危滅絕。為保護(hù)這些世界珍稀瀕危植物,我國于1999年將國內(nèi)野生紅豆杉全部列為一級保護(hù)植物。我國是名副其實(shí)的紅豆杉資源大國,野生紅豆杉種群分布廣但數(shù)量還是非常稀少,亟需加大保護(hù)力度。

3.2.2人工紅豆杉資源分散,缺乏統(tǒng)一規(guī)劃布局 因野生紅豆杉資源稀少,國家法規(guī)禁止把野生紅豆杉作為開發(fā)利用樹種,為緩解紫杉醇需求量不斷增加的問題,近年來,人工種植紅豆杉已成為產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的主體,但由于缺少統(tǒng)一管理,農(nóng)民對人工紅豆杉種植的認(rèn)識滯后,種植開發(fā)存在害怕、觀望、困惑等誤區(qū),缺少統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一布局,缺少市場保護(hù)與激勵機(jī)制,產(chǎn)業(yè)管理滯后等問題,主要種植企業(yè)散亂地分布在全國各地,且主要以育苗與盆景栽培為主,品種和想法都比較單一,使之呈現(xiàn)自發(fā)、零散、粗放、初級狀態(tài)。

3.2.3產(chǎn)品研發(fā)能力不強(qiáng),產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱 科研機(jī)構(gòu)對紅豆杉研發(fā)的相對滯后,面對國際國內(nèi)的巨大市場需求,紅豆杉的產(chǎn)業(yè)與產(chǎn)業(yè)鏈的延伸始終處于落后狀態(tài)。企業(yè)與高校、院所合作大多停留在面上,局限于一些短平快項(xiàng)目,缺少深度廣度合作,尤其缺少關(guān)鍵共性技術(shù)研究。

3.2.4產(chǎn)業(yè)鏈新產(chǎn)品開發(fā)水平較低,多元協(xié)調(diào)機(jī)制尚未建立 紅豆杉因其物種特性涉及多項(xiàng)法規(guī),手續(xù)繁雜,并且申報專利、技術(shù)及知識產(chǎn)權(quán)的周期較長,不利于市場化推廣。向上爭取政策資金偏少,政府引導(dǎo)扶持政策不足,風(fēng)投資金、創(chuàng)投基金注入有待突破,社會資本參與空間巨大。下游產(chǎn)業(yè)鏈新產(chǎn)品開發(fā)水平較低,藥用、保健、康養(yǎng)、綠化等產(chǎn)業(yè)仍存在規(guī)模小、競爭無序、深加工產(chǎn)品匱乏、專業(yè)人才不足、機(jī)制不活等制約因素,限制相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈構(gòu)建與延伸,從而制約整個紅豆杉產(chǎn)業(yè)規(guī)模的迅速擴(kuò)大及產(chǎn)業(yè)鏈條的延伸。

4 產(chǎn)業(yè)發(fā)展建議

目前紅豆杉資源亟待擴(kuò)增,如何提高紅豆杉資源儲量并對其加以合理化利用,主要從五個方面入手： 1) 利用天然林種群恢復(fù)技術(shù)解決實(shí)現(xiàn)野生紅豆杉種群高效擴(kuò)增,促進(jìn)野生紅豆杉資源恢復(fù)與高效保護(hù)； 2) 選育抗逆性好、紫杉醇含量高的優(yōu)良紅豆杉品種,結(jié)合各地區(qū)的山地環(huán)境和紅豆杉品種宏觀制定培育方案,扶持紅豆杉大規(guī)?；亟ㄔO(shè),提高各地紅豆杉枝葉優(yōu)質(zhì)資源的供給能力； 3) 建立紅豆杉產(chǎn)學(xué)研專業(yè)化平臺,促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研互動對接,提高我國紅豆杉相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展與應(yīng)用； 4) 對紅豆杉枝葉資源用途及運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)法規(guī)進(jìn)行適度放寬,為紅豆杉在日化、保健品、茶飲等除藥品外其他領(lǐng)域的應(yīng)用推廣提供政策支持,推動紅豆杉產(chǎn)業(yè)的加速轉(zhuǎn)型； 5) 以健康養(yǎng)生作為導(dǎo)向,充分發(fā)揮紅豆杉森林在健康保健、凈化空氣、降噪、心情慰藉等方面的作用,選取大規(guī)模紅豆杉種植基地打造森林主題公園,結(jié)合綠色、紅色、古跡、溫泉、民族風(fēng)情等旅游資源融合性開發(fā)?？傮w來說,即通過扶持當(dāng)?shù)佚堫^企業(yè)帶動產(chǎn)學(xué)研合作平臺快速建立,促進(jìn)紅豆杉高附加值產(chǎn)業(yè)鏈的快速建立,帶動當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)綜合發(fā)展。