林清華， 謝慧文

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

目前，糖尿病的發(fā)病率和死亡率呈逐年增高的趨勢，據(jù)預(yù)測，至2030 年全球糖尿病患者人數(shù)將超過4 億。糖尿病并發(fā)癥的危害包括有眼、心、腎及神經(jīng)等組織功能損害[1]，其中最主要的是視網(wǎng)膜病變，而后逐漸累及心、腎等臟腑。糖尿病患者隨著視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度增加，心律失常發(fā)生的風(fēng)險也隨之升高。糖尿病患者多伴有血脂異常，在我國，這類人群約占糖尿病患者的三分之一[2]。中醫(yī)將糖尿病命名為 “消渴”，分為氣陰兩虛證、肝腎虧虛證及陰陽兩虛證，痰、瘀是其發(fā)病的至關(guān)重要因素，觀察其中醫(yī)證型與心律失常相關(guān)性，可為糖尿病早期預(yù)防發(fā)生心律失常提供臨床參考。

1 對象與方法

1. 1研究對象及分組選取2017年1月至2019年10 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的符合糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，共137 例。其中男性73例，女性64例；年齡最小19歲，最大79 歲，平均年齡（69.43 ± 5.27）歲。根據(jù)中醫(yī)證型分為氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證（簡稱氣陰兩虛證），肝腎虧虛、目絡(luò)失養(yǎng)證（簡稱肝腎虧虛證）和陰陽兩虛、血瘀痰凝證（簡稱陰陽兩虛證），3組例數(shù)分別為38例、47 例和52例。

1. 2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[3]中關(guān)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合糖尿病診斷；②眼底檢查可發(fā)現(xiàn)微血管病變，如動脈瘤、出血、硬性滲出、黃斑水腫、新生血管積血等。

1. 2. 2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)防治指南》[4]將糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者分為氣陰兩虛證、肝腎虧虛證及陰陽兩虛證3種證型。

1. 3觀察指標(biāo)

1. 3. 1 血脂指標(biāo) 觀察不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等血脂指標(biāo)的差異。

1. 3. 2 動態(tài)心電圖 根據(jù)24 h 動態(tài)心電圖結(jié)果，觀察不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的心率變異性指標(biāo)及各種類型心律失常發(fā)生率的差異。心率變異性時域參數(shù)包括：全部竇性心搏NN 間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、全程記錄中每5 min N-N間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、全程相鄰N-N間期差值的均方根（RMSSD）、相鄰R-R 間期相差≥50 ms占總竇性心律的百分?jǐn)?shù)（PNN50）。心律失常的類型主要包括：①室上性心律失常；②室性心律失常；③傳導(dǎo)阻滯；④ST-T 改變（ST 段抬高或下移、T波改變）。

1. 4統(tǒng)計方法使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法分析；計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，兩組間比較采用卡方檢驗，多組間比較采用R × C卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的性別、年齡等基線資料比較38 例氣陰兩虛證患者中，男性19例，女性19例；平均年齡為（67.54 ±7.83）歲。47 例肝腎虧虛證患者中，男性26例，女性21 例；平均年齡為（68.35 ± 5.23）歲。52 例陰陽兩虛證患者中，男性29例，女性23例；平均年齡為（72.09 ± 4.56）歲。3組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2. 2不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的各項血脂指標(biāo)比較表1結(jié)果顯示：在糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的中醫(yī)證型中，陰陽兩虛證的TC 和LDL-C水平高于其他2組證型，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而3 組證型的HDL-C 和TG 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2. 3不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的心率變異性指標(biāo)比較表2 結(jié)果顯示： 不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的心率變異性指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩比較，陰陽兩虛證的PNN50、SDANN、SDNN 低于其他2 組證型（P＜0.05或P＜0.01），而肝腎虧虛證組的PNN50 和SDNN 低于氣陰兩虛證組（P＜0.05 或P＜0.01），氣陰兩虛證的RMSSD 低于其他2 組證型（P＜0.01），其余各組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的各項血脂指標(biāo)比較Table 1 Blood lipid levels in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes [x ± s，c/（mmol·L-1）

表2 不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的心率變異性指標(biāo)比較Table 2 Heart rate variability time domain parameters in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes （x ± s）

2. 4不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的心律失常發(fā)生率比較表3 結(jié)果顯示：氣陰兩虛證、肝腎虧虛證與陰陽兩虛證患者的心律失常發(fā)生率分別為18.4%、27.7%、67.3%，各中醫(yī)證型的心律失常發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩比較，陰陽兩虛證的心律失常發(fā)生率明顯高于氣陰兩虛證和肝腎虧虛證，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而氣陰兩虛證與肝腎虧虛證比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示陰陽兩虛證發(fā)生心律失常的概率高于其他2組證型。

表3 不同中醫(yī)證型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的心律失常發(fā)生率比較Table 3 The incidence of arrhythmia in type 2 diabetic retinopathy patients with various TCM syndromes [n/例（p/%）]

3 討論

大量研究顯示，糖尿病伴有血脂異常的患者占糖尿病人數(shù)可達(dá)一半以上，血脂異常是糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的不可忽視的相關(guān)因素之一。脂蛋白酯酶是脂質(zhì)代謝過程中水解三酰甘油的關(guān)鍵因素，其活性可受胰島素水平影響而改變[5]。糖尿病患者胰島素水平偏低或是對胰島素信號產(chǎn)生抵抗，脂蛋白酯酶因而逐漸出現(xiàn)失活反應(yīng)，水解功能下降，三酰甘油水平相應(yīng)升高，產(chǎn)生大量TG，同時顯著激活肝脂肪酶與磷脂轉(zhuǎn)移蛋白作用，HDL-C 隨之大量分解，由其合成的LDL-C 含量增加；此外，胰島素抵抗對游離脂肪酸在肝臟中代謝具有弱化作用，游離脂肪酸生成TG水平顯著增多，對LDL-C的消除能力下降[6]，易與血管內(nèi)皮蛋白多糖結(jié)合，此時的LDL-C 可抵抗被分解的過程，沉積于血管內(nèi)壁，而糖化后的HDL-C 的保護(hù)功能也受到糖化的影響而減弱，血管彈性降低，僵硬度增加，從而產(chǎn)生血管的異常變化。脂類物質(zhì)堆聚肝內(nèi)，對胰島素信號應(yīng)答作用進(jìn)一步弱化，也破壞胰島β 細(xì)胞對糖分解利用的相關(guān)功效，使得葡萄糖轉(zhuǎn)化脂肪的部分減少，加重葡萄糖聚集狀態(tài)。

糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者由于血液黏稠度增加引起視網(wǎng)膜內(nèi)血管阻滯，細(xì)胞因缺血缺氧而死亡，血管內(nèi)皮生長因子異常增多，形成新生血管或伴出血，產(chǎn)生視網(wǎng)膜一系列病變。隨著血糖升高而引發(fā)的心律失?？赡芘c以下途徑相關(guān)：（1）氧化應(yīng)激：高血糖可通過蛋白質(zhì)非酶糖基化和氨基己糖通路等多途徑使得心肌細(xì)胞氧化與抗氧化平衡失調(diào)，細(xì)胞毒性增加，導(dǎo)致細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常，影響復(fù)極化過程，從而導(dǎo)致折返性心律失常。（2）離子含量失常：當(dāng)高血糖時，將激活多元醇通路中的關(guān)鍵因素醛糖還原酶[7]，導(dǎo)致細(xì)胞中離子含量異常，經(jīng)鈉鉀ATP 酶的作用，離子交換量異常，使得動作電位去極化速度異常加快，從而增加產(chǎn)生折返沖動的可能性。（3）傳導(dǎo)通道異常：基質(zhì)金屬蛋白酶過度活化引起間隙連接蛋白降解，纖維化表達(dá)增加，心肌異常重構(gòu)；縫隙連接可導(dǎo)致心肌磷酸化相應(yīng)減少，心肌細(xì)胞通道受阻，影響傳導(dǎo)速度，從而容易導(dǎo)致心律失常發(fā)生[8]。（4）多元醇通路激活：血糖長期不穩(wěn)定，可引起自主神經(jīng)改變[9]，交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)興奮性異常，兩者間平衡受到干擾，改變心肌細(xì)胞動作電位不應(yīng)期，從而導(dǎo)致誘發(fā)心律失常發(fā)生的概率增加。

糖尿病屬中醫(yī) “消渴” 范疇。目前，多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，依據(jù)其發(fā)展過程特點，可分為氣陰兩虛證、肝腎虧虛證及陰陽兩虛證，痰瘀是該病變化的關(guān)鍵因素，在早期氣陰兩虛向晚期陰陽兩虛發(fā)展中，表現(xiàn)出痰瘀逐漸加重的狀態(tài)[10]。早期以陰虛起病，陰液虛少則氣血化生減少，氣少無以推動血行，開始出現(xiàn)血滯現(xiàn)象；隨著病情發(fā)展，陰陽兩方虛衰情況更為明顯，后天脾氣虧損，運(yùn)化痰濕能力弱化，氣血痰濕滯留逐漸加重，郁而成瘀。糖尿病發(fā)病以陰虛為主，加上血脈瘀滯[11]，肝具備疏泄藏血的功能，肝氣過盛，則氣血疏通不暢，目絡(luò)失養(yǎng)；心與氣血運(yùn)行密切相關(guān)，氣血正常運(yùn)作受阻，則心氣不足以推動運(yùn)行，導(dǎo)致心的正常生理功能受損；隨著年齡的增加，中年之后，各臟腑功能逐漸衰退，腎精不足，腎陽虛衰，陽氣功能減退，日久傷及心陽，導(dǎo)致心腎陽虛，陽虛氣化無力、溫煦不足、推動乏力，氣血津液化源不足，痰濁瘀血阻塞，絡(luò)脈痹阻不通，精血上充受阻，陰質(zhì)不夠，心神失養(yǎng)。陰邪的聚積所致的陽氣日漸虧虛，引起氣化更加無力，因而痰瘀等陰邪之物堆積，導(dǎo)致病程遷延難愈，形成惡性循環(huán)。

心律失常雖為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)用詞，但其發(fā)病主要因先天不足或后天失養(yǎng)，亦因久病體虛、七情內(nèi)傷、飲食不當(dāng)、勞逸過度所引起的臟腑氣血陰陽失調(diào)；或因外邪耗傷氣陰，并傳入脈，滯于心。外感陰寒之邪，陰寒凝聚，阻滯氣血，陰邪過多留滯脈道，流通不暢，則可導(dǎo)致其病發(fā)；情志失衡，過于憂思，則可損傷脾的運(yùn)化痰濕功能，導(dǎo)致痰飲凝滯，或是氣郁發(fā)怒，導(dǎo)致肝氣疏泄作用受阻，或是飲食失調(diào)，過食油膩高糖以及煙酒過度，導(dǎo)致痰濕等陰性物質(zhì)生成增加，加之脾與肝的運(yùn)化疏通等陽化功能受損，導(dǎo)致痰飲等陰邪成形，阻塞脈道，而發(fā)為該病。心律失常發(fā)病的主要病機(jī)為心脈阻滯，心與氣血運(yùn)行緊密相關(guān)，心氣不足，則氣血正常運(yùn)作受阻；肝具備疏泄藏血的功能，肝氣過盛，則氣血疏通不暢；脾氣虛衰，運(yùn)化失健，則可蓄積痰濕陰邪；肺氣虛弱，宣降與通調(diào)水道的作用失調(diào)，津液流通受阻，則可滯停為痰濕等陰邪，可見各個臟腑疏通和調(diào)節(jié)氣血運(yùn)行的陽化氣功能受損，可引起氣血瘀滯而加重瘀血、痰濕等陰邪成形，從而形成惡性循環(huán)。

本研究結(jié)果顯示，陰陽兩虛證的TC 和LDL-C水平高于其他2組證型，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而3組證型的HDL-C和TG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。陰陽兩虛證患者多數(shù)病程較長，或是年紀(jì)較大，陰陽虧耗較多，后天脾胃運(yùn)化功能下降，未能及時清除體內(nèi)堆積過量的痰濕，積聚日久而瘀堵脈絡(luò)，血行不利。韓先平等[12]在36例糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)HDL-C水平在氣陰兩虛型最高，認(rèn)為由于HDL-C 對血管的正性作用，故氣陰兩虛型糖尿病患者出現(xiàn)血管異常的概率可能較陰陽兩虛型患者偏低，這與本研究結(jié)果有所不同，考慮可能與本研究樣本量較少，研究結(jié)論出現(xiàn)一定偏差有關(guān)。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，陰陽兩虛證的心律失常發(fā)生率明顯高于氣陰兩虛證和肝腎虧虛證，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而氣陰兩虛證與肝腎虧虛證比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。同時， 陰陽兩虛證及肝腎虧虛證的PNN50、SDANN、SDNN相對較低（P＜0.05或P＜0.01），而氣陰兩虛證的RMSSD 較低（P＜0.01），提示2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者自主神經(jīng)已經(jīng)出現(xiàn)一定程度損傷，當(dāng)迷走神經(jīng)張力受到損傷時，可導(dǎo)致其神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)增多，與心肌膜上的相應(yīng)受體結(jié)合后，可增加鉀離子流通量，抑制鈣離子交換，引起不穩(wěn)定的心電生理；同時，血流不足狀態(tài)易引發(fā)交感神經(jīng)張力升高，心肌壞死，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮組成，導(dǎo)致心肌纖維化和心肌重構(gòu)，從而容易引起心律失常。陰陽兩虛證患者交感與副交感神經(jīng)活性較差，提示先天不足或是病程遷延而致陽氣虛衰無以運(yùn)化陰質(zhì)廢物，加之食用葷類較多，多余陰性物質(zhì)堆聚，瘀滯脈道，導(dǎo)致心臟的氣血供應(yīng)不足而出現(xiàn)心悸的臨床表現(xiàn)；同時，過量的脂質(zhì)積聚于血管，影響血管內(nèi)的結(jié)構(gòu)組成和生理作用，以及交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)活動功能之間平衡受到破壞，引起相應(yīng)的活動性下降及對心臟活動的興奮和抑制的調(diào)節(jié)異常，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。

由此可見，糖尿病早期以氣陰兩虛、肝腎虧虛證為主，其三種中醫(yī)證型的分類亦可以表現(xiàn)為痰濕瘀血嚴(yán)重程度的逐漸增加，痰瘀等陰性物質(zhì)逐漸形成積聚，通暢的脈絡(luò)也發(fā)生相應(yīng)的堵塞，隨著病情進(jìn)展，或是過食厚膩甜味，亦或是年齡增加，身體機(jī)能大大下降，陰性物質(zhì)堆積，陽氣功能虛衰，進(jìn)而發(fā)展為陰陽失衡，氣血流通受限情況明顯加重，氣行不暢，無以運(yùn)化痰瘀，廢物堆積，脈絡(luò)正常生理功能下降，心臟的氣血供應(yīng)不足，交感與副交感神經(jīng)的張力相應(yīng)受損，引起心肌細(xì)胞損傷，進(jìn)而發(fā)生心肌纖維化，導(dǎo)致心肌重構(gòu)而出現(xiàn)心律失常。因而，臨床上對于2型糖尿病伴視網(wǎng)膜病變患者的中醫(yī)治療，早期除了注重滋陰化瘀外，同時也不能忽略痰瘀對心的損傷，應(yīng)及早進(jìn)行預(yù)防，以降低其對心血管系統(tǒng)的損害。