王子銘，周 瑩，李曉軍，虞 偉

0 引 言

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是常見(jiàn)的炎癥性自身免疫疾病，發(fā)病機(jī)制尚未明確。RA患者隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)局部或全身的骨質(zhì)破壞[1]；同時(shí)RA多系統(tǒng)受累使其生活質(zhì)量降低，乃至病死率升高[2-3]。隨著對(duì)IgG4相關(guān)疾病的深入研究，血清IgG4因其特異性較低而失去核心地位[4]；但在其他疾病中，尤其自身免疫疾病中的升高逐步引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。有研究發(fā)現(xiàn)IgG4可能與RA疾病活動(dòng)相關(guān)[7]；但也有研究認(rèn)為，血清IgG4以抗炎分子和致病因子的雙重矛盾身份而引發(fā)疾病[5-6]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)血清IgG4與疾病活動(dòng)關(guān)系的研究較少，關(guān)于血清IgG4在其合并系統(tǒng)疾病時(shí)的臨床意義亦鮮見(jiàn)有報(bào)道。本研究基于臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證IgG4與RA疾病活動(dòng)關(guān)系的同時(shí)，進(jìn)一步探討其在RA共病(多系統(tǒng)受累)中的臨床意義,以期為探討RA發(fā)病機(jī)制及IgG4在RA疾病診療中的作用提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象研究納入2013年9月至2017年5月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院確診為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者123例為RA組。患者平均(54.2±15.1)歲，其中女性93例(75.6%)，中位病程72個(gè)月。所有患者均滿足2010ACR/EULAR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。按照年齡(±3)、性別1∶1匹配123例健康對(duì)照組和123例疾病對(duì)照組。健康對(duì)照組為同期體檢正常，且排除明顯自身免疫傾向的健康者；疾病對(duì)照組選自同期確診的其他自身免疫病，包括干燥綜合征患者(46例)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者(25例)、皮肌炎患者(46例)、未分化結(jié)締組織病患者(6例)，均符合相應(yīng)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-12]。本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批件號(hào)：2015NZGKJ-094)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、共病(多系統(tǒng)受累)、疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity score 28 joints C-reactive protein, DAS28-CRP)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(tender joint count，TJC)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(swollen joint count, SJC)等；測(cè)定實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)，包括血常規(guī)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、外周血補(bǔ)體 C3、C4、抗CCP抗體(A-CCP)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、體液免疫指標(biāo)IgA、IgG、IgE、IgM、IgG4等。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較RA組、健康對(duì)照組及疾病對(duì)照組血清IgG4水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1，表1。RA組、健康對(duì)照組及疾病對(duì)照組中，血清IgG4相應(yīng)的升高率依次為：18例(14.6%)、6例(4.9%)及5例(4.1%)；IgG4/IgG比值升高率依次為22(17.9%)、6例(4.9%)、6例(4.9%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2IgG4與RA疾病活動(dòng)的關(guān)系IgG4水平在不同DAS28-CRP的RA患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.480，P=0.687)。高IgG4患者較正常者在反映疾病活動(dòng)的紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板/淋巴細(xì)胞(PLR)、C3、C4、CRP、ESR、DAS28-CRP、RF、A-CCP等血清學(xué)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)一步Spearman相關(guān)分析示，血清IgG4水平與C3、C4、CRP、ESR、RDW、PLT、PLR、DAS28-CRP、RF、A-CCP均無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)圖2。

*P<0.05、**P<0.01

表 1 入組對(duì)象基線特征表

圖 2 RA患者IgG4與各指標(biāo)的相關(guān)性

2.3RA合并骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的單因素分析RA合并不同臨床特征患者(除外合并骨骼肌肉系統(tǒng)疾病)較不合并者IgG4水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。在68例(55.3%)合并骨骼肌肉系統(tǒng)疾病RA患者中，骨質(zhì)疏松或骨量減少患者63例(92.6%)、骨關(guān)節(jié)炎患者4例(5.9%)、股骨頭壞死患者3例(4.4%)、行股骨頭置換術(shù)1例(1.5%)。合并骨骼肌肉系統(tǒng)RA患者平均年齡顯著高于不合并者(P<0.05)；同時(shí)伴有病程長(zhǎng)以及高IgG4、IgE、RF、CRP、PLT、DAS28-CRP、循環(huán)系統(tǒng)受累及消化系統(tǒng)受累發(fā)生率等特點(diǎn)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表 2 本組RA患者根據(jù)臨床特征和疾病活動(dòng)度不同分組后的 IgG4 水平比較[M(P25,P75)]

表 3 RA合并骨骼肌肉系統(tǒng)疾病和不合并患者比較

2.4RA 合并骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的多因素logistic回歸分析logistic回歸分析示，年齡≥55歲、病程≥72個(gè)月及IgG4≥1832 mg/L是RA合并骨骼肌肉系統(tǒng)疾病受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表 4 影響RA患者并發(fā)骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的二元logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

RA患者的達(dá)標(biāo)治療與疾病活動(dòng)及共病狀況密切相關(guān)[13]。因此，補(bǔ)充疾病活動(dòng)指標(biāo)和控制RA共病的危險(xiǎn)因素不僅可提高患者的生活質(zhì)量，而且也滿足精準(zhǔn)治療和個(gè)性化治療的需求。當(dāng)前關(guān)于血清IgG4在RA中的作用研究存在2種觀點(diǎn)：一方面,IgG4無(wú)法通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，并通過(guò)Fc-Fc結(jié)合作用封閉其他免疫球蛋白發(fā)揮免疫效應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎作用；另一方面關(guān)于IgG4在RA中的致病作用，即獨(dú)特的半分子交換可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，且自身抗原長(zhǎng)時(shí)間刺激導(dǎo)致IgG4免疫應(yīng)答占主導(dǎo)地位[5-6]。因此，對(duì)血清IgG4的監(jiān)測(cè)可能會(huì)為RA的防治提供新的臨床切入點(diǎn)。

本研究基于匹配年齡性別合適的健康對(duì)照組，以期確定最適合的參考范圍上限值。IgG4單側(cè)95%醫(yī)學(xué)參考范圍1832 mg/L，以其作為上限值分高值組和正常組，常規(guī)反應(yīng)疾病活動(dòng)指標(biāo)，包括CRP、ESR、RDW、MPV、PLT、PLR、DAS28-CRP均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相關(guān)性分析也提示與疾病活動(dòng)無(wú)關(guān)；且不同疾病活動(dòng)度患者IgG4水平差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清IgG4可能無(wú)法反映RA疾病活動(dòng)，這與Chen等[7]的研究結(jié)果不同。推測(cè)原因在于以下方面：首先納入人群的基礎(chǔ)特征不同；其次，Chen等[7]研究中IgG4升高沿用國(guó)際學(xué)者推薦的1350 mg/L為上限,此上限值未充分考慮到因年齡跨度不同，可引發(fā)IgG4有效參考范圍值存在的差異，其升高率(46%)遠(yuǎn)超本研究及以往報(bào)告范圍(14.6%、10.7%、12.9%)[14-15]。

在探討RA合并不同系統(tǒng)受累的IgG4水平時(shí),發(fā)現(xiàn)在合并骨骼肌肉系統(tǒng)受累RA中明顯升高，進(jìn)一步分析合并組和不合并組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床指標(biāo)差異，并納入二元logistic回歸發(fā)現(xiàn)，除年齡、病程常規(guī)認(rèn)可的指標(biāo)外，IgG4的OR值為4.65(P=0.041)，故考慮為RA患者合并骨骼肌肉系統(tǒng)受累的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[16]。在本研究中，90%以上的合并骨骼肌肉系統(tǒng)受累RA患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)減少。RA是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的一個(gè)重要因素，且RA合并骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，致殘率升高[17]。既往文獻(xiàn)報(bào)道RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率范圍波動(dòng)于30%～50%[18]。骨丟失在RA局部和全身的發(fā)病機(jī)制主要涉及持續(xù)性炎癥狀態(tài)、細(xì)胞因子的釋放和自身抗體的產(chǎn)生。促炎因子可直接或間接加速骨吸收，抑制成骨細(xì)胞發(fā)育，破壞骨平衡，導(dǎo)致骨密度降低[19]。此外，Wnt信號(hào)通路抑制因子DKK-1下調(diào)骨保護(hù)素表達(dá),使其競(jìng)爭(zhēng)性抑制核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)與RANK結(jié)合作用減弱，破骨細(xì)胞激活亢進(jìn)促進(jìn)骨破壞[20]；且抗DKK-1抗體在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨重塑模型小鼠中發(fā)揮積極作用[21]。當(dāng)前關(guān)于IgG4在RA中機(jī)制尚不明確，但在RA和IgG4相關(guān)疾病中均發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL-10升高[22]。后者可由IL-6誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放；同時(shí)IL-6可通過(guò)IL-21誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞。值得注意的是，在炎癥性腸病引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松中，同樣有IL-6、IL-4、TNF-α的升高[23]。綜上，基于炎性細(xì)胞因子(如IL-6)在免疫介導(dǎo)性疾病中的橋梁作用，關(guān)于IgG4升高是否為RA、骨質(zhì)疏松單獨(dú)作用或是兩者協(xié)同作用的副產(chǎn)物仍需進(jìn)一步探討。同樣的證據(jù)來(lái)自于本研究IgG4/IgG結(jié)果，其比值水平也呈現(xiàn)出與RA合并骨骼肌肉系統(tǒng)一定相關(guān)性，故推測(cè)在該類(lèi)共病患者的RA人群中存在有一定程度的IgG4類(lèi)別轉(zhuǎn)換優(yōu)勢(shì)，并可能在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起作用。

本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血清IgG4升高在RA患者中占有一定比例，初步結(jié)果表明為RA合并骨骼肌肉系統(tǒng)受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。但I(xiàn)gG4水平與RA疾病活動(dòng)無(wú)相關(guān)性，此結(jié)論與其他學(xué)者結(jié)果相矛盾。本研究存在一定缺陷：首先為回顧性、小樣本、單中心研究；其次為研究未納入患者藥物治療情況，未來(lái)有待進(jìn)一步擴(kuò)充數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。