何雨欣，陳衛(wèi)昌

0 引 言

世界衛(wèi)生組織將貧血定義為紅細(xì)胞數(shù)量減少或其供氧能力不足以滿足生理需要的狀況，生理需求因年齡、性別、海拔、吸煙和懷孕狀況而異[1]。女性血紅蛋白(Hb)<120 g/L、男性<130 g/L時可診斷為貧血[2]。其中全世界缺鐵性貧血累及約20億人，已成為世界性的重要健康問題。世界范圍內(nèi)一半的貧血病例病因為缺鐵性貧血[3]。缺鐵性貧血患者常有疲勞、臉色蒼白、頭暈、昏睡、指甲質(zhì)地脆、皮膚干燥等表現(xiàn)。鐵的吸收主要在十二指腸完成；由于人體內(nèi)缺乏鐵排泄的生理機(jī)制，機(jī)體內(nèi)鐵的穩(wěn)態(tài)是腸道鐵的吸收與機(jī)體需要的相對平衡狀態(tài)。鐵缺乏(iron deficiency，ID)/缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)的病因包括生理及病理2個方面：生理性為鐵的需要增加及攝入不足；病理性包括吸收不良、慢性失血、藥物相關(guān)及TMPRSS6基因突變所致的鐵難治性IDA[2]。

導(dǎo)致缺鐵性貧血常見的消化道病理因素包括以下方面：①消化道出血，如非甾體抗炎藥的使用、消化系統(tǒng)良惡性腫瘤、消化性潰瘍、血管性病變、腸道寄生蟲感染等；②吸收不良，如胃腸切除術(shù)后、幽門螺桿菌感染、乳糜瀉、炎癥性腸病、長期使用質(zhì)子泵抑制劑等[1]。文中介紹內(nèi)鏡在胃腸道疾病相關(guān)缺鐵性貧血的診斷價值。

1 缺鐵性貧血的診斷

若Hb低于正常范圍，應(yīng)對貧血的病因進(jìn)行詳細(xì)檢查。包括紅細(xì)胞分布寬度(red cell volume distribution width，RDW)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)及分類血細(xì)胞計數(shù)[4]。IDA的國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合以下第1條和第2～9條中任2條或以上可診斷IDA)：①小細(xì)胞低色素性貧血，即男性Hb<120 g/L、女性Hb<110 g/L，紅細(xì)胞形態(tài)呈低色素性表現(xiàn)；②有明確的缺鐵病因和臨床表現(xiàn)；③血清鐵蛋白< 14 μg/L；④血清鐵<8.95 μmol/L，總鐵結(jié)合力> 64.44 μmol/L；⑤運鐵蛋白飽和度<0.15；⑥骨髓鐵染色顯示骨髓小?？扇捐F消失，鐵粒幼細(xì)胞< 15%；⑦紅細(xì)胞游離原卟啉>0.9 μmol/L ，血液鋅原卟啉>0.9 μmol/L，或FEP/Hb>4.5 μg/g；⑧血清可溶性運鐵蛋白受體濃度>26.5 nmol/L(2.25 mg/L)；⑨鐵治療有效[2]。

2 內(nèi)鏡檢查的作用

目前對于需要進(jìn)行胃腸道檢查的貧血水平尚未達(dá)成共識。英國國家健康和臨床卓越研究所轉(zhuǎn)診指南(The National Institute for Health and Care Excellence，NICE)建議：男性Hb<11 g/dL或絕經(jīng)期女性Hb<10 g/dL為疑似下消化道腫瘤的臨界值[4]。然而，也有研究認(rèn)為上述分界值可能會遺漏部分結(jié)直腸癌患者，特別是男性[5]。因此，英國胃腸病學(xué)會建議所有男性及50歲以后(或絕經(jīng)后)女性IDA患者均進(jìn)行胃腸道檢查[1]。

在因消化道出血導(dǎo)致IDA的絕經(jīng)前婦女中，病變主要來源于上消化道。在該群體中，癌癥的患病率較低(0～6%)，且多見于40歲以上的患者[6]。在患有IDA的絕經(jīng)后女性與成年男性中，胃腸鏡檢查顯示上消化道病變占7%～72%，下消化道病變占7%～58%，復(fù)合病變者占0～29%[7]。成人IDA診斷流程見圖1。

圖 1 成人缺鐵性貧血的診斷流程

2.1上消化道內(nèi)鏡超過1/3的IDA患者出血來源位于上消化道，且多為良性病變[8]。根據(jù)NICE對疑似上消化道腫瘤的轉(zhuǎn)診指南，任何具有上消化道癥狀的絕經(jīng)前IDA女性患者應(yīng)考慮進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查[9]。所有確診為IDA的絕經(jīng)后女性患者和所有男性患者，除非能夠明確失血并非來自胃腸道，否則均應(yīng)考慮上消化道和下消化道內(nèi)鏡檢查[1]。絕經(jīng)前女性發(fā)生IDA通常是因為月經(jīng)失血過多(占所有女性的9%～14%)[10]或飲食攝入不足[11]。若此類患者婦科檢查無明顯異常，且對鐵替代療法(iron replacement therapy，IRT)未見反應(yīng)，則應(yīng)首先進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查，以排除胃或十二指腸病變所致的隱匿性出血[12]。在患有IDA的絕經(jīng)前女性中，超過30%的患者存在上消化道糜爛性病變，半數(shù)以上由幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染或使用非甾體抗炎藥引起，而上消化道腫瘤則較罕見(0～3%)。

上消化道內(nèi)鏡檢查中常見的病變包括消化性潰瘍、急性糜爛性出血性胃炎、嚴(yán)重糜爛性食管炎、動靜脈畸形及腫瘤[13]。約10%的上消化道內(nèi)鏡在第一次檢查時可能出現(xiàn)漏診。常見的漏診病變包括上消化道裂孔疝或淺表的血管擴(kuò)張[14]。重復(fù)進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查時，應(yīng)仔細(xì)檢查已知相對難以觀察的區(qū)域，包括胃角切跡、胃小彎上側(cè)及十二指腸球部前壁。將食管炎、食管糜爛、Barrett食管和較小的消化性潰瘍病認(rèn)作IDA的病因需謹(jǐn)慎，必須先進(jìn)行下消化道內(nèi)鏡檢查以排除下消化道相關(guān)病變[1]。即使上消化道內(nèi)鏡表現(xiàn)為陰性，也無法排除導(dǎo)致IDA的非出血性疾病，如萎縮性胃炎、H. pylori感染、乳糜瀉等[9, 15]。

在鐵難治性或原因不明的IDA患者中，約27%患有自身免疫性萎縮性胃炎[8-16]。鐵在消化道的吸收有賴于胃酸將Fe3+化為可吸收的Fe2+。自身免疫性萎縮性胃炎表現(xiàn)為高胃泌素血癥和抗胃壁細(xì)胞抗體(anti-parietal antibodies，APCA)陽性。胃酸分泌減少會影響飲食中鐵和鈷胺的吸收，導(dǎo)致IDA的發(fā)生。

在原因不明的口服鐵難治性IDA患者中，超過50%的患者有活動性H.pylori感染。此類患者中64%～75%通過根除H.pylori得到永久治愈[15]。H.pylori感染可能通過抗原模擬觸發(fā)針對胃壁細(xì)胞的自身免疫過程。鐵是H.pylori必不可少的生長因子。H.pylori可能通過與宿主競爭鐵而導(dǎo)致機(jī)體鐵缺乏。此外，胃體黏膜炎癥相關(guān)的胃酸降低可能會影響鐵的溶解和吸收[16]。

在不明原因的IDA患者中，約5%存在乳糜瀉[8]。乳糜瀉典型的胃腸道癥狀包括腹瀉、脂肪瀉、體重減輕、腹脹、腹痛等；非胃腸道表現(xiàn)包括缺鐵性貧血、關(guān)節(jié)炎、代謝性骨病等。貧血是乳糜瀉最常見的表現(xiàn)之一。12%～69%的成人乳糜瀉患者有貧血表現(xiàn)[12]。乳糜瀉的血清學(xué)篩查包括IgA-抗谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶或IgG-抗去酰胺醇溶蛋白多肽。十二指腸活檢對于成人乳糜瀉的診斷仍必不可少，無法被血清學(xué)取代[17]。活檢病理示上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，隱窩增生，絨毛萎縮。十二指腸球部活檢1～2次，十二指腸遠(yuǎn)端活檢至少4次可確診乳糜瀉[18-19]。如乳糜瀉診斷明確，通常無需行進(jìn)一步的胃腸道檢查[1]。

鑒于上述，對于肉眼內(nèi)鏡表現(xiàn)為陰性的IDA患者，建議進(jìn)行隨機(jī)的胃竇和胃底活檢[8]。若有乳糜瀉相關(guān)癥狀，則應(yīng)進(jìn)行十二指腸活檢。并且對于上下消化道內(nèi)鏡檢查結(jié)果均為陰性的復(fù)發(fā)性IDA患者，應(yīng)進(jìn)行H. pylori檢測。若為陽性則應(yīng)行根除治療[1, 20-21]。

2.2下消化道內(nèi)鏡下消化道出血是男性和絕經(jīng)后女性發(fā)生IDA常見的原因。指南一致推薦所有≥50歲的IDA和便血患者進(jìn)行下消化道內(nèi)鏡檢查[1, 7, 22-23]。英國胃腸病學(xué)會指南建議：對于<50歲(或絕經(jīng)前女性)，若有下腹部癥狀、有結(jié)直腸癌家族史，或持續(xù)性IDA(鐵替代治療無效者)，應(yīng)進(jìn)行腸鏡檢查[1]。同時，由于下消化道癌癥主要發(fā)生在40歲以上的患者中，故有研究者建議對年齡>50歲的IDA患者進(jìn)行胃鏡及腸鏡檢查[24]。如前所述，因年齡>50歲的患者結(jié)直腸癌患病率增高，均超過50歲的IDA患者應(yīng)優(yōu)先考慮進(jìn)行腸鏡檢查，但內(nèi)窺鏡檢查的順序首先應(yīng)以患者的癥狀為指導(dǎo)[25]。

下消化道內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)的常見病變包括：結(jié)直腸癌(0～34%)、腺瘤(1%～27%)、炎癥性腸病(0.4%～10%)和血管發(fā)育不良(0～7%)[7]。對>1 cm的結(jié)腸息肉切除2～3個月后，IDA往往可以緩解；而<5 mm的息肉切除后IDA通常不會有改善[26]。因此，將<1 cm的結(jié)腸息肉認(rèn)作是導(dǎo)致IDA的病因需十分慎重。鑒于上述，息肉切除術(shù)后應(yīng)對IDA患者進(jìn)行持續(xù)隨訪[27]。由痔瘡出血引起的IDA發(fā)病率為每年0.5/10萬，不足IDA所有病因的1%。多數(shù)肛門或直腸出血的患者表現(xiàn)為間歇性的少量便血[22]。因此，在將IDA歸因于肛周出血前，建議應(yīng)進(jìn)行完整的下消化道內(nèi)鏡檢查。若第一次內(nèi)鏡檢查的結(jié)果為陰性，或權(quán)衡風(fēng)險后認(rèn)為第一次發(fā)現(xiàn)的陽性結(jié)果不能解釋出血的真正原因，建議進(jìn)行2次檢查。

在結(jié)腸鏡檢查禁忌的情況下，影像學(xué)檢查可作為替代方案。對于>10 mm的病灶，CT造影的敏感性超過90%[28]。與腸鏡相比，CT結(jié)腸造影(CT colonography，CTC)具有非侵入性、無需腸道準(zhǔn)備、可檢查消化道外病變等優(yōu)點，且CTC并發(fā)癥發(fā)生率較低[13, 29]。然而，CTC可能會遺漏血管病變。腸鏡在識別諸如血管發(fā)育不良和非甾體抗炎藥所致?lián)p傷等淺表病理時，較CTC更有優(yōu)勢，并可直接對病變進(jìn)行活檢和治療[13]。

2.3膠囊內(nèi)鏡及小腸鏡消化道出血的患者中，5%～10%患者無法通過標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)鏡檢查明確病因。在這些患者中，約75%出血來源于小腸[30]。對于<40歲的IDA患者，小腸出血的常見病因包括炎癥性腸病、Dieulafoy病變、小腸腫瘤(如間質(zhì)細(xì)胞瘤、淋巴瘤、類癌、腺癌或息肉)、梅克爾憩室。在>40歲的IDA患者中，小腸血管擴(kuò)張、非甾體抗炎藥相關(guān)糜爛或潰瘍等則更為常見。與<40歲的患者相比，老年患者小腸良惡性腫瘤所致出血的比例較小。小腸血管擴(kuò)張的危險因素包括高齡、主動脈狹窄、慢性腎功能衰竭、左心室輔助裝置和其他遺傳性疾病。更少見的小腸出血的病因包括過敏性紫癜、小腸靜脈曲張和(或)門脈高壓性腸病、遺傳性息肉病綜合征、膽道出血、胰腺出血和主動脈腸瘺等[30]。

對于有反復(fù)不明原因消化道出血且第一次標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡(已進(jìn)行過胃鏡及腸鏡)檢查后未發(fā)現(xiàn)病變的患者，在對小腸進(jìn)行檢查之前，可針對患者癥狀，選擇進(jìn)行二次胃鏡/腸鏡檢查[31]。若二次標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡檢查后仍未能明確消化道出血來源，膠囊內(nèi)鏡(video capsule endoscopy，VCE)可作為小腸檢查的第一線方案[30]。

隨著膠囊內(nèi)鏡和小腸鏡的出現(xiàn)，小腸橫斷面成像和核掃描在評估不明原因消化道出血中的作用已經(jīng)較前下降。若無VCE相關(guān)禁忌癥，應(yīng)在小腸鏡檢查前進(jìn)行VCE檢查。在大出血或存在VCE禁忌的情況下，推薦初始即進(jìn)行小腸鏡檢查[32]。比較各種診斷方法(推進(jìn)式小腸鏡、雙氣囊小腸鏡、單氣囊小腸鏡、螺旋管式小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡、血管造影)的成本效益分析發(fā)現(xiàn)，雙氣囊小腸鏡不僅是評估顯性小腸出血最經(jīng)濟(jì)有效的方法，且止血成功率也最高。VCE引導(dǎo)下的雙氣囊小腸鏡可能是并發(fā)癥風(fēng)險最低、利用效率最高的選擇[33]。目前推進(jìn)式小腸鏡已較少使用。

目前不推薦在小腸出血的評估中進(jìn)行鋇劑檢查。VCE對于黏膜內(nèi)病變及炎性病變的診斷能力明顯優(yōu)于CT小腸造影(CT-enteroclysis，CTE)[13]。然而有研究表明，當(dāng)小腸腫瘤未突出到腔內(nèi)時，CTE診斷腫瘤的敏感性高于VCE[34]。對已確診的炎癥性腸病、既往有放射治療史、既往有小腸手術(shù)史和(或)疑似小腸狹窄的患者，應(yīng)先行CT小腸造影。

因此，對于診斷小腸出血，VCE與CTE應(yīng)相輔相成。懷疑小腸出血且VCE檢查陰性者可行CTE，其可指導(dǎo)隨后的小腸鏡檢查。對于血流動力學(xué)穩(wěn)定且有活動性出血證據(jù)的患者，可進(jìn)行CT血管造影檢查以明確出血部位并指導(dǎo)進(jìn)一步治療。

如發(fā)現(xiàn)出血來源于小腸，且與持續(xù)貧血和(或)活動性出血相關(guān)，則應(yīng)采用小腸鏡治療。在接受VCE指導(dǎo)的干預(yù)后， 50%～66%的患者在長期隨訪中未再出血[35-37]。VCE檢查結(jié)果為陰性的患者中，有6%～27%的患者發(fā)生了再出血[38-39]。推薦對VCE檢查后仍未發(fā)現(xiàn)出血來源的患者推遲進(jìn)一步的侵入性檢查，首先進(jìn)行保守治療。若首次小腸檢查為陰性，但有持續(xù)的顯性或隱匿性出血者，則建議重復(fù)診斷性檢查。

3 結(jié) 語

IDA是廣泛影響世界各國的重要健康問題之一。導(dǎo)致IDA常見的胃腸道疾病包括消化道出血及吸收不良。內(nèi)鏡檢查對于診斷IDA的病因有很重要的作用。內(nèi)鏡檢查的順序因以患者的癥狀為指導(dǎo)。對于婦科檢查無異常的鐵難治性IDA女性，建議首先進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查。確診為IDA的絕經(jīng)后女性患者和所有男性患者，除非能明確失血并非來自胃腸道，否則均應(yīng)考慮上消化道檢查和下消化道內(nèi)鏡檢查。5%～10%的消化道出血患者無法通過上/下消化道內(nèi)鏡明確病因。消化道出血的患者若在上/下內(nèi)消化道鏡檢查后仍未能明確病因，應(yīng)考慮出血位于小腸。由于膠囊內(nèi)鏡、小腸鏡檢查的進(jìn)步，大多數(shù)患者均可確定小腸出血的原因。此外，內(nèi)鏡可以對病變直接進(jìn)行活檢或治療。

但我們?nèi)詰?yīng)認(rèn)識到內(nèi)鏡檢查的局限性，影像學(xué)檢查侵入性較小(如CTC、CTA、CTE)，可能更適用于體弱者和老年人。因此在胃腸道疾病相關(guān)缺鐵性貧血的診斷中，內(nèi)鏡應(yīng)與影像學(xué)檢查相輔相成。