周 健，涂業(yè)穎，趙子慕，黃必行，金佳楊，林海燕,2

Urist[1]于上世紀(jì)60年代將脫鈣骨基質(zhì)植入小鼠的肌肉或皮下，成功誘導(dǎo)異位成骨，由此推測(cè)存在一種誘導(dǎo)成骨因子，并于幾年后首次提出骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)[2]的概念。BMPs屬于TGF-β超家族成員，目前認(rèn)為BMP除了具有骨誘導(dǎo)活性外，還在其他各器官的形態(tài)發(fā)生中發(fā)揮重要作用，因此也有研究者認(rèn)為BMP應(yīng)當(dāng)被稱為“體形態(tài)發(fā)生蛋白”[3-4]。

幾乎所有BMP都形成同源二聚體或異源二聚體，且通常以同源二聚體的形式存在[5]。同源二聚體BMP-2和BMP-7經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)，已應(yīng)用于脊椎融合術(shù)、長(zhǎng)骨缺損修復(fù)等治療，但其臨床有效應(yīng)用劑量高，這不僅使治療費(fèi)用增高，且?guī)砗芏酀撛诘母弊饔茫邕^量成骨和非手術(shù)部位異位成骨等[6]。與同源二聚體相比，BMP異源二聚體在誘導(dǎo)成骨方面起效劑量更低、作用更顯著[7-8]，但目前對(duì)于其具有更強(qiáng)誘導(dǎo)成骨能力的機(jī)制尚不十分清楚，應(yīng)用于臨床也存在諸多限制。本文就BMP異源二聚體的種類結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和在誘導(dǎo)成骨方面的研究作一綜述。

1 BMP異源二聚體的種類結(jié)構(gòu)

活性BMP分子由兩條肽鏈經(jīng)二硫鍵連接組成，兩條肽鏈相同則稱為同源二聚體，兩條肽鏈不同則稱為異源二聚體[9]。不同單體構(gòu)成的BMP異源二聚體具有不同功能[7,10-13]。Wang等[14]于1988年首次發(fā)現(xiàn)了BMP異源二聚體，這種BMP在體內(nèi)誘導(dǎo)成骨方面表現(xiàn)出很高的效率。Sampath等[15]于1990年首次證明所提取的生長(zhǎng)因子為BMP-2/7異源二聚體。

根據(jù)序列相似性及已知功能，可將人體內(nèi)的BMP再分為7個(gè)亞家族：BMP-2/4；BMP-3/3b；BMP-5/6/7/8/8b；BMP-9/10；BMP-11/GDF-8；BMP-12/13/14；BMP-15/GDF-9[16]。研究發(fā)現(xiàn)，BMPs發(fā)揮其活性的效率似乎與兩個(gè)單體的同源性有關(guān)：兩個(gè)單體攜帶的基因同源性越少，誘導(dǎo)成骨能力越強(qiáng)[17-18]。因此，包含兩條來自同一亞家族單體的BMP異源二聚體的成骨效能要強(qiáng)于同源二聚體；類似的，包含兩條來自不同亞家族單體的BMP異源二聚體的成骨效能要強(qiáng)于包含兩條來自同一亞家族單體的BMP異源二聚體。另外，組成二聚體的單體本身的成骨效能也對(duì)新組成的二聚體有影響，因此骨組織工程領(lǐng)域的研究大多集中在來自不同亞家族的兩個(gè)單體組成的BMP異源二聚體，尤其是BMP-2/4(Ⅰ類BMP)和BMP-5/6/7/8/8b(Ⅱ類BMP)兩個(gè)亞家族[19]。

不活躍的BMP前體蛋白經(jīng)過二聚并被切割后，產(chǎn)生具有生物活性的BMP配體及缺乏信號(hào)活性的前結(jié)構(gòu)域[13]。Ⅰ類BMP前體蛋白具有兩個(gè)高度保守的共切割基序，Ⅱ類BMP前體蛋白只有一個(gè)單一的保守切割基序[20]。Ⅱ類BMP前體蛋白被切割于單一的保守位點(diǎn)后，產(chǎn)生一個(gè)非共價(jià)連接的前結(jié)構(gòu)域/配體復(fù)合物[21]。Ⅰ類BMP前體蛋白先在配體結(jié)構(gòu)域附近的S1位點(diǎn)被切割后，BMP配體與前結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)短暫的非共價(jià)復(fù)合物；然后在前結(jié)構(gòu)域內(nèi)靠近配體的S2位點(diǎn)被切割，配體在復(fù)合物被破壞后從中釋放出來[22]。不同BMP前結(jié)構(gòu)域在調(diào)節(jié)各自同源二聚體的活性方面起著不同作用，它們雖然缺乏信號(hào)活性，但有助于活性配體的二聚、折疊和分泌[20]。Neugebauer等[20]最近發(fā)現(xiàn)當(dāng)BMP-4和BMP-7配體表達(dá)于BMP-4前結(jié)構(gòu)域單獨(dú)存在的情況時(shí)，BMP-4/7異源二聚體配體存在高度穩(wěn)定的表達(dá)水平，而同源二聚體中的任意一種均極少被觀察到；當(dāng)BMP-4和BMP-7配體表達(dá)于BMP-7前結(jié)構(gòu)域單獨(dú)存在的情況時(shí)，BMP-4/7異源二聚體配體很少存在，而存在高表達(dá)水平的BMP-7(而不是BMP-4)同源二聚體。這表明BMP-7前結(jié)構(gòu)域優(yōu)先驅(qū)動(dòng)BMP-7前體蛋白的同聚，而BMP-4前結(jié)構(gòu)域優(yōu)先驅(qū)動(dòng)BMP-4和BMP-7前體蛋白的異聚。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)如何調(diào)節(jié)BMP同源二聚體及異源二聚體在體內(nèi)的相對(duì)含量具有重要指導(dǎo)意義。

當(dāng)BMP-4和BMP-7在非洲爪蟾同一細(xì)胞中共同表達(dá)時(shí)，優(yōu)先形成BMP-4/7異源二聚體，而不是同源二聚體[23]；而當(dāng)BMP-2和BMP-7在斑馬魚同一細(xì)胞中表達(dá)時(shí)形成等量的BMP-2/7異源二聚體和相應(yīng)同源二聚體[24]，這表明異源二聚體和同源二聚體的相對(duì)含量可能因種屬和細(xì)胞類型而存在差異。Kim等基于前期研究[20]提出假設(shè)：在特定細(xì)胞類型中，某一過量的Ⅱ類BMP形成同源二聚體的同時(shí)可形成異源二聚體以補(bǔ)償其他單一Ⅱ類BMP的缺失[13]。他們?cè)O(shè)計(jì)產(chǎn)生了一種BMP-7R-GFlag基因突變小鼠，BMP-7R-Gflag純合子表達(dá)一種不可切割、不活躍的BMP-7前體蛋白。這種突變消除了BMP-7同源二聚體和所有其他與BMP-7R-Gflag異聚所形成異源二聚體的功能。研究結(jié)果顯示，BMP-7空白突變純合子成活，但BMP-7R-GFlag純合子胚胎致死且有不同程度的表型缺陷，并且廣泛地降低了BMP活性，這表明含BMP-7的異源二聚體在早期胚胎發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，也驗(yàn)證了上述假設(shè)?？梢哉f，BMP異源二聚體與同源二聚體在不同組織和不同發(fā)育階段可能存在很大的功能差異。該研究同時(shí)表明，在哺乳動(dòng)物發(fā)育過程中，BMP-7主要與BMP-2或BMP-4形成異源二聚體而發(fā)揮作用；也解釋了為何無論BMP-4抑或BMP-7突變都會(huì)導(dǎo)致人類相似的先天性表型缺陷[13]。

2 BMP異源二聚體的信號(hào)通路

2.1 BMP異源二聚體受體

BMP信號(hào)依賴于分泌釋放的配體和靶細(xì)胞表面表達(dá)的Ⅰ型受體(BMPR-Ⅰ)和Ⅱ型受體(BMPR-Ⅱ)，一個(gè)成熟的配體受體復(fù)合物需要一個(gè)配體二聚體、兩個(gè)BMPR-Ⅰ和兩個(gè)BMPR-Ⅱ[25]。BMPR-Ⅰ和BMPR-Ⅱ是目前唯一已知的一類具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶活性的人單向跨膜細(xì)胞表面受體，分別有4種和3種亞型[26]。Ser/Thr蛋白激酶受體R3(ALK1)、激活素1型受體(ALK2)、BMPR-1A(ALK3)、BMPR-1B(ALK6)等作為BMPR-Ⅰ；BMPR-2、激活素2A型受體(ACVR-2A)及ACVR-2B等作為BMPR-Ⅱ[27]。

不同的BMP配體對(duì)兩種受體的親和力不同(圖1)。BMP-2和BMP-4對(duì)ALK-3和ALK-6的親和力高，但對(duì)BMPR-Ⅱ的親和力很低[28]；相反，BMP-6和BMP-7對(duì)BMPR-Ⅱ具有高親和力，而對(duì)BMPR-Ⅰ的親和力中等或低下[29-31]。相較之下，BMP-2/6異源二聚體對(duì)BMPR-Ⅰ和BMPR-Ⅱ都具有很高的親和力[31]，從而能更快、更穩(wěn)定地形成配體/受體復(fù)合物，更早、更強(qiáng)地激活下游信號(hào)通路，包括Smad通路(如Smad1/5/8)及非Smad通路(如ERK、p38等)。Buijs等[32]的研究也表明，BMP-2/7異源二聚體對(duì)BMPR的親和力明顯高于其同源二聚體。此外，BMP異源二聚體能促進(jìn)BMPR的高水平表達(dá)，加快BMPR復(fù)合物的形成[33]。

圖1 不同BMP配體對(duì)兩種受體親和力差異示意圖Fig.1 Schematic diagram of the difference in affinity of different BMP ligands for two receptors

2.2 BMP異源二聚體Smad通路

BMPs作為配體與受體結(jié)合后激活一系列復(fù)雜的下游胞內(nèi)介質(zhì)，包括經(jīng)典的Smad通路及其他非Smad通路[34]。Smad通路是成骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞所共有的，并在這些細(xì)胞中受到嚴(yán)格的調(diào)控。有研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2和BMP-7能輕度促進(jìn)Smad1/5/8的磷酸化水平；而BMP-2/7異源二聚體可明顯增強(qiáng)Smad1/5/8的磷酸化水平；兩者均不增加Smad含量[35]。非Smad通路也可能是實(shí)現(xiàn)BMP異源二聚體更強(qiáng)的誘導(dǎo)成骨能力的原因之一。Miao等[36]證明BMP-2/7異源二聚體具有刺激大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)成骨的強(qiáng)大能力，且ERK信號(hào)通路可能部分增強(qiáng)其成骨效應(yīng)。Zhang等[37]的研究表明，BMP異源二聚體在不同細(xì)胞類型中的效應(yīng)差異可能與ERK信號(hào)通路在不同細(xì)胞中發(fā)揮不同作用有關(guān)。

2.3 BMP異源二聚體胞外拮抗

由于BMP存在胞外循環(huán)，某些胞外拮抗劑通過與BMP結(jié)合而使BMP無法結(jié)合并激活BMPR，包括Noggin、Chordin、Follistatin和Follistatin相關(guān)基因(FLRG)、Ventropin、Dan/Cerebus家族(Dan、Gremlin、Caronte、Dante、Sclerostin)及原腸形成蛋白基因(TSG)等[16,38]。

同源二聚體與異源二聚體對(duì)胞外拮抗劑的反應(yīng)有所不同，如Noggin對(duì)BMP-2和BMP-7有明顯的拮抗作用，而對(duì)BMP-2/7異源二聚體沒有或僅有輕度拮抗作用[19]。其可能是由于結(jié)構(gòu)對(duì)稱的Noggin無法高度結(jié)合結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的BMP-2/7異源二聚體；還可能部分歸因于異源二聚體配體/受體復(fù)合物的加速形成，使異源二聚體與Noggin結(jié)合減少[39]。與之相反，Chordin對(duì)BMP-4/7異源二聚體與BMP-4同源二聚體具有相似的親和力[23]。但總的來說，許多拮抗劑(如Noggin、CIZ等)對(duì)BMP異源二聚體表現(xiàn)出更低的親和性，從而使BMP異源二聚體的骨誘導(dǎo)效率明顯高于BMP同源二聚體[39-40]。

3 BMP異源二聚體誘導(dǎo)成骨研究

3.1 基因治療

基因治療可能是骨缺損的可行療法之一，使用基因載體將生長(zhǎng)因子傳遞至骨缺損部位，靶基因可持續(xù)和潛在可調(diào)控地誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性BMP，從而促進(jìn)骨愈合。基因載體可分為病毒載體和非病毒載體，近年來人們對(duì)非病毒載體給予了更多關(guān)注。Loozen等[41]對(duì)山羊間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)進(jìn)行pBMP-2/pBMP-6、pBMP-2/pBMP-7共轉(zhuǎn)染或單獨(dú)轉(zhuǎn)染，結(jié)果表明BMP-2/6及BMP-2/7異源二聚體均具有高效的誘導(dǎo)成骨能力。他們?cè)趯?duì)大鼠成纖維細(xì)胞的研究中也取得一致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說明即使轉(zhuǎn)染細(xì)胞沒有直接成骨潛能，也可以實(shí)現(xiàn)體外BMP基因傳遞，這表明轉(zhuǎn)染細(xì)胞主要作為BMP的“工坊”而發(fā)揮誘導(dǎo)成骨作用[42]。

非病毒載體雖然具有優(yōu)異的生物安全性、攜帶基因量大、制備簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，但低轉(zhuǎn)染率一直限制其被廣泛使用[43]。Kaipel等[44]期望利用陽離子聚合物增強(qiáng)pBMP-2/pBMP-7的共轉(zhuǎn)染率，他們將加載pBMP-2/pBMP-7及靶細(xì)胞的纖維蛋白基因激活基質(zhì)(gene-activated matrix，GAM)以添加或不添加陽離子聚合物的方式植入大鼠股骨缺損區(qū)，結(jié)果顯示添加陽離子聚合物的共轉(zhuǎn)染組成骨少于不添加的共轉(zhuǎn)染組，說明陽離子聚合物未能提高反而降低了pBMP-2/pBMP-7的共轉(zhuǎn)染率。

非病毒載體基因轉(zhuǎn)染的物理方法有電穿孔和超聲穿孔，它們分別利用電能和機(jī)械能在細(xì)胞膜中產(chǎn)生瞬時(shí)孔隙，從而允許外源DNA進(jìn)入胞內(nèi)[45-46]。由于牙周組織中存在多種類型MSCs[47-48]，Kawai等設(shè)想通過電穿孔的方式將pCAGGS-BMP-2/7載體轉(zhuǎn)染大鼠牙周組織，促進(jìn)牙周MSCs向成骨細(xì)胞分化，從而誘導(dǎo)牙槽骨再生[49]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)染5 d后實(shí)驗(yàn)組觀察到新生牙槽骨再生，7 d后新生骨組織與原有牙槽骨組織連接，且成骨后骨質(zhì)優(yōu)于lacZ基因?qū)φ战M。他們的最新研究結(jié)果表明，該法最多可提升3周的牙槽骨再生潛能[50]。相較于需要植骨以修復(fù)骨缺損的手術(shù)方法而言，BMP-2/7非病毒載體基因轉(zhuǎn)染結(jié)合電穿孔相對(duì)安全且微創(chuàng)，是一種很有前景的骨缺損修復(fù)非手術(shù)治療方案。

與電穿孔相比，超聲穿孔更加安全、無創(chuàng)[46]。超聲介導(dǎo)的微泡增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)染已被證明能促進(jìn)DNA的胞內(nèi)轉(zhuǎn)染，且具有高度的生物安全性[51-52]。Nomikou等[53]進(jìn)一步篩選出生物素化的陽離子微泡是該轉(zhuǎn)染方式中最佳的微泡表面修飾方式。他們?cè)谇捌谝炎C明超聲介導(dǎo)的pBMP-2/pBMP-7共轉(zhuǎn)染優(yōu)于被動(dòng)轉(zhuǎn)染的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一種超聲介導(dǎo)下，加載pBMP-2/pBMP-7、微泡及靶細(xì)胞的GAM[54-55]。體外及裸小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明其具有優(yōu)異的誘導(dǎo)成骨能力，且該GAM作為一種可由超聲調(diào)控的、比較成熟的基因載體系統(tǒng)，為BMP異源二聚體誘導(dǎo)成骨的基因治療提供了一種新策略。

3.2 種屬及細(xì)胞類型特異性

BMP在不同種屬動(dòng)物或不同細(xì)胞類型中的含量可能是不一樣的[20,24]，且在不同組織和不同發(fā)育階段存在很大的功能差異[13]。越來越多研究發(fā)現(xiàn)BMP異源二聚體的誘導(dǎo)成骨能力可能因種屬及細(xì)胞類型而存在差異[56-58]。Zhang等[59-60]發(fā)現(xiàn)，BMP-2/7異源二聚體在體內(nèi)或體外均能顯著促進(jìn)人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(human adipose-derived stem cells，hADSCs)的成骨分化，但與同源二聚體BMP-2或BMP-7相比，BMP-2/7異源二聚體不具有更強(qiáng)的誘導(dǎo)成骨能力。此外，與小鼠成骨前體細(xì)胞系MC3T3-E1相比，BMP-2/7異源二聚體在hADSCs成骨分化過程中也不具有更強(qiáng)的誘導(dǎo)成骨能力，這可能與ERK信號(hào)通路在MC3T3-E1和hADSCs中發(fā)揮不同作用有關(guān)[37]。Betz等[45]研究BMP在大鼠骨骼肌組織中的誘導(dǎo)成骨能力時(shí)發(fā)現(xiàn)，無論在高劑量還是低劑量時(shí)，BMP-2都比BMP-2/6和BMP-2/7異源二聚體具有更高的誘導(dǎo)成骨能力，在較低劑量下能更快誘導(dǎo)肌肉成骨細(xì)胞發(fā)生；在高劑量下BMP-2/7異源二聚體對(duì)肌肉的成骨作用明顯強(qiáng)于BMP-2/6異源二聚體。

3.3 劑量-效應(yīng)依賴關(guān)系

先前許多小鼠細(xì)胞類型研究[61-64]表明，BMP異源二聚體的成骨過程存在劑量-效應(yīng)依賴關(guān)系。在低劑量時(shí)BMP異源二聚體具有更好的誘導(dǎo)成骨能力；在高劑量時(shí)因破骨效應(yīng)增強(qiáng)，且成骨與破骨最大作用效果不具備優(yōu)勢(shì)，其誘導(dǎo)成骨能力與相應(yīng)同源二聚體無明顯差異。在Zhang等[59]對(duì)hADSCs成骨分化的研究中，BMP-2/7異源二聚體在200 ng/mL時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)濃度，并未在5～50 ng/mL濃度時(shí)觀察到成骨，與先前研究結(jié)果不符，但是在50～200 ng/mL的濃度區(qū)間內(nèi)呈現(xiàn)濃度依賴性。因此，在一定劑量范圍內(nèi)BMP異源二聚體仍然存在劑量-效應(yīng)依賴關(guān)系，但其起效濃度及最大效應(yīng)濃度因種屬或細(xì)胞類型而異。

3.4 ATRA與BMP異源二聚體的聯(lián)合應(yīng)用

全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)是維生素A的酸性衍生物，能夠調(diào)控多種組織細(xì)胞的增殖分化，在細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育及代謝方面有廣泛的生物學(xué)特性[65]。鑒于此，有研究者設(shè)想將適宜濃度的ATRA與BMP聯(lián)合應(yīng)用以促進(jìn)成骨，且期望減少BMP的使用劑量。有研究表明，50 ng/mL的BMP-2/7異源二聚體可完全拮抗300 ng/mL的ATRA對(duì)成骨細(xì)胞分化的抑制作用并促進(jìn)成骨發(fā)生[66]，而ATRA能抑制BMP-2/7異源二聚體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化及破骨活性，因此聯(lián)合應(yīng)用ATRA與BMP異源二聚體有望成為治療由破骨細(xì)胞過度活躍引起的骨喪失疾病的一種新方法[67]。Liu等[68]的研究表明，聯(lián)合應(yīng)用ATRA與BMP-2/7異源二聚體較同源二聚體誘導(dǎo)了更高的早期成骨細(xì)胞分化和細(xì)胞活性，而在誘導(dǎo)晚期成骨細(xì)胞分化時(shí)并不占優(yōu)勢(shì)。沈晨曦等[69]將ATRA與BMPs單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)及MC3T3-E1中，比較研究堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)表達(dá)效果的差異。研究結(jié)果顯示，ATRA與BMP-2/7異源二聚體聯(lián)合應(yīng)用可顯著協(xié)同促進(jìn)BMSCs的ALP表達(dá)，而兩者聯(lián)合應(yīng)用不能協(xié)同促進(jìn)MC3T3-E1細(xì)胞ALP活性升高，說明ATRA與BMP-2/7異源二聚體聯(lián)合應(yīng)用于不同細(xì)胞類型中的成骨效能不一。

3.5 BMP異源二聚體在口腔頜面外科領(lǐng)域的研究

牽張成骨(distraction osteogenesis，DO)能有效重建牙槽骨垂直高度，然而該技術(shù)存在成骨時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn)，限制其廣泛應(yīng)用[70]。Ren等[71]設(shè)計(jì)了一種加載rhBMP-2/7異源二聚體的RADA16水凝膠支架，相比于rhBMP-2組，其在新西蘭白兔下頜DO過程中具有更好的誘導(dǎo)成骨能力，但仍有待探索其分子機(jī)制及BMP最適濃度等。

在口腔種植臨床治療中，種植體維持長(zhǎng)期穩(wěn)定需要良好的骨結(jié)合，同時(shí)種植體頸部需形成良好的“袖口”狀軟組織封閉[72]。對(duì)純鈦種植體進(jìn)行表面改性，同時(shí)促使種植體周軟硬組織結(jié)合是近來口腔種植領(lǐng)域的主要研究方向[73]。Ettelt等[74]利用層層自組裝技術(shù)，在TiO2表面上事先加載一層鏈霉親和素(streptavidin，SA)單分子層，然后再在其上加載靜電吸附生物素化肝素(biotinylated heparin，bHP)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)，研究結(jié)果表明該方式具有最強(qiáng)成纖維細(xì)胞增殖效應(yīng)。此外，在SA單分子層上加載bBMP-2顯著增強(qiáng)了成骨細(xì)胞的增殖；在SA單分子層上加載bBMP-2/6及bFn顯著增強(qiáng)了細(xì)胞粘附?；诖耍麄?cè)O(shè)想了一種加載BMP-2/6異源二聚體、纖連蛋白(fibronectin，F(xiàn)n)及FGF-2的多重生物功能化TiO2表面，以增強(qiáng)成骨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的選擇性增殖和粘附，從而達(dá)到種植初期骨整合及早期軟組織封閉的效果。

4 展 望

BMP異源二聚體因較同源二聚體具有更高的誘導(dǎo)成骨能力而受到廣泛關(guān)注。因由不同BMP單體組成，各種BMP異源二聚體在不同生物的各生長(zhǎng)階段及不同細(xì)胞類型中可能存在著功能差異，這在一定程度上將限制BMP異源二聚體的研究及應(yīng)用。目前對(duì)于BMP異源二聚體誘導(dǎo)成骨的作用機(jī)制尚不十分清楚，仍有待于進(jìn)一步研究。基因治療能可持續(xù)且可調(diào)控地誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)源性BMP異源二聚體，是今后骨缺損修復(fù)的一種可行療法。對(duì)于特定的細(xì)胞類型(如鼠源細(xì)胞)，BMP異源二聚體的誘導(dǎo)成骨效應(yīng)在一定濃度范圍內(nèi)存在劑量依賴性，且達(dá)到某一濃度時(shí)能促進(jìn)破骨發(fā)生，因此以最佳效應(yīng)劑量比聯(lián)合其他藥物協(xié)同應(yīng)用以抑制BMP異源二聚體的破骨發(fā)生，最大程度地提升其誘導(dǎo)成骨能力以降低使用劑量，可能也是治療骨缺損疾病的一種方法。理想的BMP異源二聚體緩釋體系能夠長(zhǎng)時(shí)間保持BMP異源二聚體的緩慢釋放，且合適的支架材料能提供優(yōu)異的骨引導(dǎo)性，將是今后研究的熱點(diǎn)。