陳永旭, 李偉維

(中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心心血管內(nèi)科, 北京 100088)

阿司匹林與二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑聯(lián)合使用是急性冠脈綜合征(急性冠脈綜合征acutecoronarysyndrome，ACS)和穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneouscoronaryintervention,PCI)后二級預防的基礎(chǔ)，其機制如下：對血小板活化和凝血瀑布激活過程進行抑制，最終減少血栓形成，在我國以及歐美的指南中都作為IA類證據(jù)推薦[1]。氯吡格雷作為第二代ADP受體拮抗劑，臨床研究發(fā)現(xiàn)其個體不同藥效不同，且藥效還受到其它因素影響，比如質(zhì)子泵抑制劑、鈣離子拮抗劑、CYP2C19基因多態(tài)性等藥物會對氯吡格雷產(chǎn)生抵抗作用，最終使不良心血管事件(MACCE)發(fā)生幾率上升。相關(guān)研究[2]表明，在抗血小板方面，替格瑞洛(第三代ADP受體拮抗劑)效果更好，并不會使出血風險升高。在我國老年人群中，臨床上關(guān)于替格瑞洛的使用經(jīng)驗不多，本次研究的目的是觀察老年AMI患者使用替格瑞洛治療后的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇在2015年1月至2016年12月期間在中國人民解放軍火箭特色醫(yī)學中心(原第二炮兵總醫(yī)院)心血管內(nèi)科就診老年AMI患者200例，采用簡單隨機分組法分為兩組，其中替格瑞洛組有患者99例，氯吡格雷組有患者101例?；颊呒{入標準如下：①年齡不小于65歲；②診斷時，參考國際心肌梗死定義標準，包括STEMI、NSTEMI兩種(即ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死)；③估計存活時間大于一年。排除標準包括：①每升血液中血小板計數(shù)不到100×109個；②患者無法使用阿司匹林、ADP受體拮抗劑；③患者有消化道疾病，且已出現(xiàn)出血癥狀；④肝腎功能受損，且受損情況嚴重；⑤患者出現(xiàn)心源性休克癥狀，采用主動脈球囊反搏(IABP)措施。本次研究對象均自愿接受本次研究，并簽署了知情同意書，本研究經(jīng)過院倫理委員會審查通過。

1.2治療方法

1.2.1藥物治療:對納入的患者進行藥物治療，所有患者納入當日服用300mg阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20171021)，氯吡格雷組患者額外服用600mg氯吡格雷(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20180029)，替格瑞洛組額外服用180mg替格瑞洛(AstraZeneca AB，國藥準字J20171077)，均為口服。第2天開始按以下標準用藥，氯吡格雷組：阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d；替格瑞洛組：阿司匹林100mg/d，替格瑞洛180 mg/d。堅持使用一年，截至到隨訪結(jié)束?；颊呓帽确ケR定，主治醫(yī)師、介入醫(yī)師根據(jù)患者的臨床情況選擇是否使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑如：ACEI、ARB、硝酸酯類等。

1.2.2冠脈造影和PCI:STEMI患者發(fā)病6h內(nèi)接受急診冠脈造影和PCI；若患者發(fā)生持續(xù)性胸痛、心臟壞死標志物進行性升高、ST段持續(xù)壓低或抬高，則為高危AMI患者，此時需要在1～2d內(nèi)完成PCI；按每公斤體重100U標準注射普通肝素，通過橈動脈或股動脈注射，根據(jù)實際病情進行血栓抽吸，置入第二代藥物洗脫支架(DES)。

1.3觀察指標:檢測患者血小板反應指數(shù)(PRI)，檢測方法選擇血管擴張劑刺激磷蛋白(VASP)法，檢測時間如下：入組前、發(fā)病后1個月、發(fā)病后半年、發(fā)病后一年。對所有患者進行隨訪，時間一年，可選擇電話、微信、短信、門診等方法進行臨床隨訪、終點事件記錄，包括：心血管死亡、再梗死、再發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛、支架內(nèi)血栓、靶血管血運重建。記錄隨訪期間兩組患者出現(xiàn)的出血事件。

1.4統(tǒng)計學方法:采用SPSS21.0分析數(shù)據(jù)，資料采用均數(shù)±標準差表，計量資料一般資料行獨立樣本用t檢驗，應用重復測量資料則行重復測量方差分析(球檢驗校正為HF法，統(tǒng)計量為F)；用率或構(gòu)成比表示計數(shù)資料，組間比較應用卡方檢驗；若P<0.05則表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1一般情況:101例氯吡格雷組患者中99例氯吡格雷組患者完成隨訪，2例患者由于依從性較差，造成隨訪患者脫落，99例替格瑞洛組患者全部完成隨訪，有5例氯吡格雷組患者對阿司匹林不耐受，用西洛他唑代替，有6例替格瑞洛組患者對阿司匹林不耐受用西洛他唑代替。兩組患者堅持用藥，未出現(xiàn)因過敏停藥狀況?；颊呔闯霈F(xiàn)嚴重竇性心動過緩、高度房室傳導阻滯、粒細胞減少等嚴重并發(fā)癥。在替格瑞洛組中，有10例患者出現(xiàn)輕度呼吸困難癥狀，但依舊堅持用藥；氯吡格雷組沒有出現(xiàn)呼吸困難的患者。對完成隨訪的兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、心肌梗死類別(包括STEMI、NSTEMI兩種，即ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死)進行比較，沒有統(tǒng)計學差異,見表1。

表1 完成隨訪的兩組患者一般資料對比

2.2治療前后兩組患者PRI變化情況:氯吡格雷組和替格瑞洛組患者接受治療后，PRI差異有統(tǒng)計學意義(F=13.169，P<0.001)，治療前，治療1個月，治療6個月，治療12個月，PRI差異均有統(tǒng)計學意義(F=21.574，P<0.001)，且不同組別與時間存在交互作用(F=13.671，P<0.001)，同一時間點兩組間差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)、同一組內(nèi)不同時間點間，PRI降低趨勢(P均<0.001)，見表2。

表2 兩組患者治療前后PRI變化情況

2.3終點事件(MACCE)發(fā)生情況對兩組患者進行隨訪，在治療一年后，替格瑞洛組有4%的患者發(fā)生MACCE，氯吡格雷組有13%的患者發(fā)生MACCE。兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者隨訪1年時MACCE發(fā)生情況n(%)

2.4出血發(fā)生情況：隨訪1年時，兩組患者關(guān)于出血發(fā)生率方面差異沒有統(tǒng)計學意義，氯吡格雷組共有9例患者出現(xiàn)出血事件，替格瑞洛組共有10例患者出現(xiàn)出血事件，兩組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.058，P=0.851)替格瑞洛沒有使出血風險增高。

3 討 論

在STEMI和NSTEMI的發(fā)生過程，動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板激活、血栓形成是其必要誘因，在臨床上將聯(lián)合阿司匹林和ADP受體拮抗劑作為抗栓治療的基石。PLATO在相關(guān)研究[2]中了解到，無論是STEMI還是NSTEMI，使用替格瑞洛后患者卒中風險、AMI發(fā)生幾率、心血管死亡發(fā)生幾率均降低，比氯吡格雷效果好，且并不會增加出血風險。本研究表明，老年患者使用替格瑞洛治療效果優(yōu)，血小板反應性被改善，MACCE事件發(fā)生幾率減小，出血風險未升高，效果優(yōu)于氯吡格雷。替格瑞洛在2013年時被美國心臟協(xié)會(AHA)STEMI指南列為IB類推薦、替格瑞洛在2015年時被歐洲心臟病學會(ESC)NSTE-ACS指南列為IB類推薦、替格瑞洛在2015年時被中國STEMI指南列為IB類推薦[3]。

本次研究中，有99例氯吡格雷組患者完成隨訪，99例替格瑞洛組患者完成隨訪，有5例氯吡格雷組患者對阿司匹林不耐受，用西洛他唑代替，有6例替格瑞洛組患者對阿司匹林不耐受用西洛他唑代替。兩組患者堅持用藥，未出現(xiàn)因過敏停藥狀況。在替格瑞洛組中，有10例患者出現(xiàn)輕度呼吸困難癥狀，但依舊堅持用藥；氯吡格雷組沒有出現(xiàn)呼吸困難的患者。說明治療方法患者依從性較高，且安全性良好。氯吡格雷組和替格瑞洛組患者接受治療后，PRI差異有統(tǒng)計學意義(F=13.169，P<0.001)，治療前，治療1個月，治療6個月，治療12個月，PRI差異均有統(tǒng)計學意義(F=21.574，P<0.001)，且不同組別與時間存在交互作用，同一時間點兩組間差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)、同一組內(nèi)不同時間點間，PRI呈降低趨勢(P均<0.001)。說明隨著治療時間的延長，治療效果逐漸增強。同時本研究發(fā)現(xiàn)，隨訪1年時，兩組患者關(guān)于TIMI出血發(fā)生率方面差異沒有統(tǒng)計學意義，替格瑞洛沒有使出血風險增高。據(jù)本次研究可知，替格瑞洛使不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率降低，進一步使MACCE發(fā)生率降低。在氯吡格雷組中出現(xiàn)了2例支架內(nèi)血栓的患者，另外一組則未出現(xiàn)，兩組間統(tǒng)計學差異沒有意義。據(jù)相關(guān)研究可知，替格瑞洛使支架內(nèi)血栓發(fā)生的可能性、確定性降低。分析其原因可能為，研究樣本不多、種族差異性的存在[4,5]。

目前TIMI出血這一定義被臨床上廣泛使用，它和臨床預后息息相關(guān)。替格瑞洛使非顱內(nèi)致命性出血降低，且在研究中發(fā)現(xiàn)出血風險及幾率并不會因為使用替格瑞洛而增加。分析其原因可能為，替格瑞洛與血小板膜ADP受體可逆性結(jié)合，替格瑞洛半衰期短，因此老年患者使用時安全性高[6]。此次研究樣本量不多，因此需要在大樣本隨機對照研究中證實此結(jié)論。與氯吡格雷相比，替格瑞洛這種新型ADP受體拮抗劑安全性能高，應在老年ACS患者的治療中得到推廣。