陳運超， 徐 明， 許小云， 李小強

(廣東省廣州市第十二人民醫(yī)院， 廣東 廣州 510000)

隨著農(nóng)林業(yè)對百草枯(PQ)使用需求的激增，PQ中毒的發(fā)病率也逐年顯著上升，現(xiàn)已超過有機磷成為急性農(nóng)藥中毒的首位。相關研究學者[1]發(fā)現(xiàn)PQ進入人體后可對心臟造成不同程度的損害、心肌抑制甚至循環(huán)衰竭，成為PQ中毒患者急性期死亡的重要原因。肺動脈漂浮導管進行血流動力學監(jiān)測，根據(jù)熱稀釋法原理連續(xù)測定心輸出量是公認的“金標準”，但由于該項檢查為有創(chuàng)操作，操作過程復雜，所需時間較長，無法實現(xiàn)長時間監(jiān)測，且監(jiān)測費用昂貴，難以在臨床工作中廣泛開展。Solar8000M血流動力學監(jiān)測儀是利用頸部和胸腔生物阻抗電極來測定胸腔生物阻抗的變化，經(jīng)過測量計算得出血流動力學參數(shù)，用以評估患者的血流動力學狀況和心臟功能。研究認為通過TEB監(jiān)測的血流動力學參數(shù)與經(jīng)典的利用有創(chuàng)Swan-Gans導管熱稀釋法以及PICCO監(jiān)測的參數(shù)有顯著的相關性[2]。目前有關急性百草枯中毒合并循環(huán)衰竭的研究甚少，國內暫無該類病人的血流動力學變化的相關研究[3]。因此，對PQ中毒患者在急性期實施連續(xù)性無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測，分析血流動力學參數(shù)的變化，探討其與預后的關系，明確循環(huán)衰竭的特點，以此作為依據(jù)開展目標導向性循環(huán)支持治療、體外循環(huán)，對提高PQ中毒的救治成功率具有重要的臨床意義。本文分析百草枯中毒急性期的血流動力學變化特點及趨勢，闡明血流動力學改變與預后的關系，為開展體外循環(huán)支持提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象：2016年1月1日至2017年12月31日廣州市第十二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的急性百草枯中毒患者，均符合百草枯中毒診斷標準[4]。本項目經(jīng)由廣州市第十二人民醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2納入標準與排除標準:納入標準：①有明確的百草枯接觸史②血液、尿液中檢出百草枯成分③年齡大于12歲④應用Solar8000M無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測儀進行連續(xù)性血流動力學監(jiān)測者⑤服毒時間在24h內。排除標準：①混合其他農(nóng)藥或藥物中毒者②存在嚴重心、肺、肝、腎基礎疾病以及腫瘤患者③存在惡性心律失常、主動脈返流、心內返流者④胸廓畸形、大量胸腔積液、氣胸、留置頸內靜脈置管者⑤肌肉震顫、癲癇無法控制者⑥服毒時間超過24h者⑦自動出院患者。

1.3治療方案：參考《急性百草枯中毒診治專家共識(2013)》救治流程進行治療，所有病人均采用統(tǒng)一的治療方案。①阻斷毒物吸收：使用1%碳酸氫鈉溶液洗胃，灌服吸附劑及導瀉(分次灌服思密達30g+25%甘露醇250mL與藥用炭片30g+25%甘露醇250mL)。②促進毒物排出：血液凈化治療：血液灌流(HP)聯(lián)合血液透析(HD)或血液灌流聯(lián)合血液濾過(CVVH)。補液、利尿，保持每小時尿量1～2mL/kg。③藥物治療：甲強龍15mg/kg.d靜脈滴注、還原性谷胱甘肽2g/d靜脈滴注、維生素C5g/d靜脈滴注、血必凈100mg/d靜脈滴注、烏司他丁120萬U/d靜脈滴注、左卡尼丁4g/d靜脈滴注、蘭索拉唑60mg/d靜脈滴注。④呼吸支持：動脈血氧分壓低于40mmHg或ARDS時給予吸氧或機械通氣。

1.4觀察指標：①一般資料：年齡、性別、服毒量、服毒至首次灌服吸附劑時間、服毒至首次血液凈化時間。②毒檢指標：入院時血PQ濃度測定、尿PQ半定量測定、SIPP。血液毒物標本送我院毒物檢測中心通過高效液相質譜法測定(HPLC)，尿液PQ半定量在我院急診科使用百草枯檢測試劑盒檢測。③常規(guī)檢驗指標：WBC、RBC、PLT、PH、PO2、PCO2、OI、SBC、Lac、CKMB、CTnI、NT-proBNP、ALT、AST、TBIL、Cr。上述指標送我院檢驗科進行檢測。④血流動力學指標：SBP、DBP、HR、CVP、CO、SV、SVRI、TFC。于重癥醫(yī)學科內使用Solar8000M進行血流動力學監(jiān)測。

1.5儀器設備及檢查方法

1.5.1研究使用的設備：①血毒物檢測：安捷倫1290-6545高效液相色譜質譜儀。②血常規(guī)：希森美康XN2000。③生化：羅氏c501。④心肌標志物：羅氏e602。⑤血氣分析：NOVA CCX+。⑥無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測：美國GE Solar8000M無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測儀。

1.5.2尿百草枯半定量檢測：通過先正達PQ檢測試劑盒(含碳酸氫鈉2克，連二亞硫酸鈉1克)測定。方法:用塑料杯留取尿液樣本10mL，先加入碳酸氫鈉2g混勻，再加入連二亞硫酸鈉1g混勻，靜置10min后觀察尿液顏色變化，通過試劑盒比色板對比顏色，以此進行半定量測定。尿液PQ含量3～10ug/mL時，尿液輕微變色，判斷為“+”；尿液PQ含量10～30ug/mL時，尿液為淺藍色，判斷為“++”；尿液PQ含量30～100ug/mL時，尿液呈深藍色，判斷為“+++”；尿液PQ含量大于100ug/mL時，尿液呈紫黑色，判斷為“++++”。

圖1 Solar8000M無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測儀連接示意圖

1.5.3Solar8000M無創(chuàng)血流動力監(jiān)測：①用酒精清潔粘貼電極片的局部皮膚。②選擇在頸部、胸部各粘貼一組傳感器電極片。頸部傳感器沿耳垂正下方的頸部兩側垂直放置，下端平齊頸根部；胸部傳感器的上部沿腋窩中線與劍突成直角放置。同一部位的電極片水平對齊；頸部電極片小頭向上，胸部電極片大頭向上。具體粘貼如圖1所示。③通過鎖骨下靜脈置管連接Solar8000M監(jiān)測CVP。④通過橈動脈置管連接Solar8000M監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。具體見圖1。

1.5.4Solar8000M無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測指標正常參考值：①CO正常值為4～8L/min，②SV正常值為60～130mL，③SVRI正常值為1500～1800dyn/sec*cm5*m2,④TFC正常值為30～50k。

1.6研究方法:回顧性分析入選患者的病案資料。根據(jù)中毒72h內患者是否生存，將病例分為早期死亡組及早期存活組。①記錄兩組病人入院時一般資料、毒檢指標、常規(guī)檢驗指標，對比兩組患者初始指標是否存在統(tǒng)計學差異，分析早期PQ中毒患者的死亡原因。②記錄24h、48h、72h血流動力學指標、Lac、OI、CKMB、CTNI、NT-proBNP和胸部影像學的動態(tài)變化，對比兩組患者指標的變化趨勢是否存在統(tǒng)計學差異。

2 結 果

2.1早期存活組與早期死亡組患者基本情況對比：本部分共計49例病例納入研究，其中中度中毒8例，重度中毒22例，暴發(fā)中毒19例。早期死亡組23例，其中男性8例，女性15例；早期存活組26例，其中男性7例，女性19例。兩組患者年齡及性別構成的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。早期存活組患者主要以中度及重度中毒為主，大部分患者死于呼吸衰竭；早期死亡組患者主要以暴發(fā)型中毒為主，大部分患者死于循環(huán)衰竭。具體見表1、表2。

表1 早期存活組與早期死亡組患者基本情況對比

表2 早期存活組與早期死亡組患者死亡原因對比

2.2早期存活組與早期死亡組患者初始臨床數(shù)據(jù)對比：與早期死亡組比較，早期存活組患者服毒量較少，血PQ濃度較低，SIPP分值較低，上述指標差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；早期死亡組患者初始Cr相對存活組患者高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但兩組患者服毒至灌流時間、服毒至首次血液凈化時間、WBC、RBC、PLT、PH、PCO2、PO2、SBC、ALT、AST、TBIL等指標，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具體見表3、表4。

表3 早期存活組與早期死亡組患者入院時初始臨床數(shù)據(jù)對比

表4 早期存活組與早期死亡組患者初始尿百草枯半定量比較

2.3早期存活組與早期死亡組患者血流動力學指標對比：早期死亡組患者入院時、24h、48h、72h的CO及SV均較早期存活組患者降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。早期死亡組患者SVRI入院時較早期存活組患者升高,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；24h、48h、72hSVRI較早期存活組明顯降低，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。早期死亡組患者與早期存活組患者TFC在入院時、24h、48h、72h的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。早期死亡組患者入院時、24h、48h、72h的CVP較早期存活組患者升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。早期死亡組患者HR在入院時、24h、48h均較早期存活組患者升高，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；72hHR雖較早期存活組升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。早期死亡組患者入院時SBP較早期存活組患者升高，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；但24h、48h、72h的SBP均較早期存活組患者降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。早期死亡組患者入院時的DBP較早期存活著升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；24h、48h、72h的DBP均較早期存活組降低，僅48h、72h的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。具體見表5。

表5 早期存活組與早期死亡組患者血流動力學指標的對比

2.4早期存活組與早期死亡組血流動力學指標變化趨勢的對比：隨著時間的變化，早期死亡組患者CO、SV、SVRI、HR、SBP、DBP呈進行性下降的趨勢，與早期存活組的變化趨勢不同，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。隨著時間的變化，早期死亡組患者CVP呈進行性上升的趨勢，與早期存活組的變化趨勢不同，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。隨著時間的變化，早期死亡組與早期存活組患者的TFC均呈逐步上升的趨勢，不能認為兩者的變化趨勢不同，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖2～圖9。

圖2 早期存活組與早期死亡組CO變化趨勢

圖3 早期存活組與早期死亡組SV變化趨勢

圖4 早期存活組與早期死亡組SVRI變化趨勢

圖5 早期存活組與早期死亡組TFC變化趨勢

圖6 早期存活組與早期死亡組CVP變化趨勢

圖7 早期存活組與早期死亡組HR變化趨勢

圖8 早期存活組與早期死亡組SBP變化趨勢

圖9 早期存活組與早期死亡組DBP變化趨勢

3 討 論

PQ進入體內后通過聚胺主動攝取系統(tǒng)聚積于肺部而導致肺纖維化，呼吸衰竭成為了PQ中毒患者主要的死亡原因。因此，目前關于PQ的研究大部分都集中于肺纖維化的防治上。然而，PQ亦可造成全身其他器官不同程度的損傷以及多器官功能衰竭，尤其是服毒量極大的重度以及暴發(fā)型PQ中毒患者，可在1～3d內出現(xiàn)循環(huán)衰竭而死亡。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示40%的PQ中毒患者可合并心臟損害，可表現(xiàn)為包括心電圖異常、心律失常、心肌損傷標記物升高、心輸出量下降、心肌梗死甚至猝死等不同程度的臨床癥狀，且與PQ服毒量呈正相關。

1966年Kubicek教授提出了“TEB”的原理。根據(jù)人體組織的導電性不同，血液的阻抗最小，當心臟收縮、舒張時，主動脈內的血流量會出現(xiàn)周期性的變化，胸腔的阻抗也隨之產(chǎn)生變化，通過獲取低頻電信號穿過胸腔后的阻抗變化，轉換成心阻抗圖及心阻抗微積分圖，計算出相關的血流動力學數(shù)據(jù)。Solar8000M利用TEB原理進行的無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測，因其屬于無創(chuàng)檢查，操作風險低，可動態(tài)、連續(xù)地、長時間進行監(jiān)測，對重癥病人影響較少[5]。朱哲[6]等的研究發(fā)現(xiàn)無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測獲得的CO和CI值與Swan-Gans肺動脈漂浮導管所獲得的值非常接近，可早期發(fā)現(xiàn)循環(huán)功能不良并指導早期高危急診外科患者的復蘇治療。宋東慶[7]等對144例ICU收治的時間超過24h的危重癥患者，在常規(guī)監(jiān)護基礎上進行無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測，并在此期間行超聲心動圖檢查,對兩種方法同時測得的CO、SV等結果進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)TEB法與超聲心動圖法檢測血流動力學均有很好的相關性。葉宥文[8]等應用胸阻抗無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測71例心力衰竭患者的各項指標，同時測定他們的BNP水平，并對BNP水平與無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測的各項指標進行相關分析，發(fā)現(xiàn)在心力衰竭患者中，無創(chuàng)血流動力學指標(TFC、SVRI)與血漿BNP水平有高度相關性，均能反映患者的心功能狀況，可作為評估心功能不全的量化指標。因此，通過TEB無創(chuàng)血流動力學監(jiān)測能準確反映患者循環(huán)狀況并指導治療決策。

CO、SV均為反映心臟射血的指標，兩者關系為CO=SV*HR，該指標與心臟收縮、舒張功能及循環(huán)血容量有關。SVRI主要反映外周血管的阻力，與血管的收縮、舒張狀態(tài)有關。從血流動力學指標變化趨勢可以發(fā)現(xiàn)在PQ中毒后的24h內早期死亡組患者的SV出現(xiàn)輕度下降，患者通過增加HR代償SV的下降，保持CO在正常范圍內[9]。而早期存活組患者的SV、CO、HR均在正常范圍內，未見早期代償?shù)谋憩F(xiàn)，兩組患者上述數(shù)據(jù)的差異具有統(tǒng)計學意義。同時早期死亡組患者可出現(xiàn)收縮壓升高和舒張壓輕微升高，而早期存活組患者的收縮壓、舒張壓未見升高，兩組患者入院時血壓的差異具有統(tǒng)計學意義。雖然兩組患者入院時SVRI的差異無統(tǒng)計學意義，但早期死亡組患者的SVRI較早期存活組患者SVRI稍高。隨著時間的發(fā)展，中毒24h后早期死亡組患者的SV呈進行性下降，HR由代償性增快轉為逐步回落至“正常范圍”，CO隨著SV的下降以及HR的回落而進行性下降；而早期存活組患者的SV、HR、CO在正常范圍內維持相對穩(wěn)定，同一時間點兩組患者CO、SV、HR的差異具有統(tǒng)計學意義。早期死亡組患者24h后原來升高的SVRI、SBP以及DBP也呈進行性下降，48h后下降至低于正常范圍，而早期存活組患者的SVRI、SBP、DBP均在正常范圍內維持相對穩(wěn)定，兩者的差異具有統(tǒng)計學意義。Yang C[10]等給予實驗組大鼠腹腔注射75mg/kg的PQ制作急性PQ中毒心肌損傷模型，發(fā)現(xiàn)大鼠染毒2h后心肌組織出現(xiàn)間質水腫、肌纖維排列紊亂等改變，隨著時間的推移，可出現(xiàn)肌纖維破裂、溶解，心肌細胞核消失、細胞膜溶解，以及心肌細胞壞死等病理改變；通過超聲心動圖檢測發(fā)現(xiàn)染毒大鼠同時伴有心肌收縮力顯著下降。上述動物實驗的結果與本研究的結果一致，大劑量的PQ可造成心臟輸出量減少，引起心源性的循環(huán)衰竭。PQ對心臟損傷的機制仍不明確，考慮可能與下列機制有關：①PQ通過NOS的作用產(chǎn)生NO，增強髓過氧化物酶活性和脂質過氧化，從而引起氧化應激；大量活性氧(ROS)和NO形成過氧亞硝酸鹽，導致細胞嚴重的氧化、硝化應激，引起心肌細胞壞死[11]。②NF-κB可誘導氧化、硝化應激反應和炎癥反應在組織中擴散。PQ通過激活NF-κB，產(chǎn)生大量的氧自由基并激活促炎因子(iNOS、IL-1β、TNF-a)，引起全身炎癥反應，引起心肌損傷及心肌細胞代謝異常，導致心功能衰竭。③ROS通過受體相互作用蛋白1(RIP1)-受體相互作用蛋白3(RIP3)-混合譜系激酶樣蛋白(MLKL)途徑激活壞死性凋亡程序，導致心肌細胞壞死出現(xiàn)收縮功能障礙。

暴發(fā)型以及部分重度PQ中毒患者可出現(xiàn)“低排低阻”為特點的血流動力學改變，導致循環(huán)衰竭，甚至死亡。我們在臨床工作中必要早期發(fā)現(xiàn)及時患者的血流動力學改變，提前使用藥物及體外循環(huán)支持治療，改善患者的全身器官灌注，以延長患者的生存時間，為實施肺移植創(chuàng)造機會，提高PQ中毒，尤其是重度中毒患者的搶救成功率。同時亦需注意PQ中毒后患者心率的代償性增快，避免使用導致心輸出量下降的藥物(例如普萘洛爾等)，以免出現(xiàn)循環(huán)衰竭。

綜上所述，服毒量大的PQ中毒患者可在急性期內出現(xiàn)以心排血量減少及外周血管阻力下降為主要特點的“低排低阻”血流動力學改變，導致循環(huán)功能衰竭。應盡早進行血流動力學監(jiān)測，根據(jù)血流動力學變化調整血管活性藥物的使用，或盡早實施體外循環(huán)支持，改善器官灌注，以延長患者的生存時間，提高重度及暴發(fā)型PQ中毒患者的搶救成功率。