王坤芳 王乾平 梁志剛 牛文晶 王金權(quán)

痛經(jīng)是指女性在月經(jīng)前后或行經(jīng)期出現(xiàn)腹痛、腰酸、下腹墜痛呈痙攣性或伴有乏力、頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉等不適，其中，不伴有盆腔器質(zhì)性病變者，稱為“原發(fā)性痛經(jīng)”[1]。繼發(fā)性痛經(jīng)與原發(fā)性痛經(jīng)臨床特征相同，但是患者有疾病導(dǎo)致其痛經(jīng)癥狀，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病等。嚴(yán)重的痛經(jīng)會(huì)影響日?；顒?dòng)的表現(xiàn)，常導(dǎo)致曠課、曠工和其他失責(zé)[2]。王金權(quán)出生于中醫(yī)世家，國家級(jí)非物質(zhì)文化遺產(chǎn)平遙道虎壁王氏中醫(yī)婦科第二十八代代表性傳承人，全國首批三晉王氏婦科流派傳承工作室負(fù)責(zé)人。余有幸跟師學(xué)習(xí)，現(xiàn)利用中醫(yī)輔助平臺(tái)將其經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源收集2016年4月—2018年4月王金權(quán)教授于山西省晉中市中醫(yī)院門診治療痛經(jīng)患者的中藥處方。

1.2 處方篩選根據(jù)2017年SOGC[3]提出的痛經(jīng)分類標(biāo)準(zhǔn)，選擇診斷明確的中藥處方。排除：①合并心、腦、腎及腫瘤等其他嚴(yán)重原發(fā)病患者處方；②資料不完整(如年齡、藥名、用量等缺如)的處方； ③同一患者的重復(fù)處方。

1.3 分析軟件應(yīng)用由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)軟件。

1.4 數(shù)據(jù)錄入由一名研究員將所篩選的處方數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，建立數(shù)據(jù)庫，完成后另一名研究員進(jìn)行信息復(fù)查核對(duì)，以減少錄入誤差。

1.5 數(shù)據(jù)分析通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中的“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”以及“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”模塊，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與用藥規(guī)律的挖掘。其中包括頻次統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律和新方分析。

2 結(jié)果

2.1 處方篩選結(jié)果共收集到王金權(quán)教授門診治療痛經(jīng)的中藥處方200首。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì)200首處方中共涉及中藥130味,使用頻次共2389次。用藥頻次大于等于30 次的有23味，按頻次由高至低排序，具體結(jié)果見表1。

2.3 用藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)130味中藥所屬的四氣見圖 1，由圖可見，使用溫性藥984次，平性藥592次，寒性藥528次，熱性藥122次，涼性藥58次。五味統(tǒng)計(jì)見圖2，由圖可見，性平、溫，味甘、苦、辛的中藥占大部分。而129味中藥的歸經(jīng)頻次分布情況見圖3，其中脾經(jīng)、肝經(jīng)、腎經(jīng)為前三歸經(jīng)。

2.4 組方規(guī)律支持度個(gè)數(shù)是指藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次，置信度體現(xiàn)的是藥物之間的關(guān)聯(lián)性。將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為50，置信度設(shè)置為0.95，以體現(xiàn)核心藥物。結(jié)果涉及核心藥物15味,共541組藥物組合方式。將分析出的組合按照頻次由大到小的順序排列,將頻次在65次以上的組合整理成表,見表2～4，核心藥物網(wǎng)絡(luò)可視化見圖4。

圖1 四氣統(tǒng)計(jì)

圖2 五味統(tǒng)計(jì)

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

表2 2組用藥組合

表3 3組用藥組合

表4 四組、五組用藥組合

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方劑組方規(guī)則分析研究數(shù)據(jù)庫中中藥藥對(duì)的用藥規(guī)則，運(yùn)用基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)則分析進(jìn)行探究。置信度在0.95以上的關(guān)聯(lián)規(guī)則有399個(gè),置信度為1的有148個(gè)。置信度在0.985以上的112個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則。將置信度降序排列，置信度在0.985以上的63個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則。見表5。

圖4 核心藥物網(wǎng)絡(luò)可視化

表5 關(guān)聯(lián)性中藥組合(置信度≥0.985)(取小數(shù)點(diǎn)后四位)

2.6 基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析依據(jù)方劑數(shù)量及對(duì)不同參數(shù)結(jié)果的臨床判斷,設(shè)置相關(guān)度為7，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析,得到味中藥之間的關(guān)聯(lián)度,其結(jié)果關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.08以上的43組藥對(duì)。見表6。

表6 藥物關(guān)聯(lián)度分析表

2.7 核心組合基于“熵聚類”和“改進(jìn)的互信息法”進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，本研究設(shè)置“相關(guān)度”為7，“懲罰度”為2，發(fā)掘出核心組合以及新組方。所納入的200條方劑通過聚類分析后共得到中藥之間存在兩兩相關(guān)關(guān)系，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提取組合，由此得到王教授治療痛經(jīng)的核心組合4個(gè)。見表7。

表7 治療痛經(jīng)的核心組合(相關(guān)度7，懲罰度2)

2.8 新方組合在4個(gè)核心組合的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提取新處方，總共演化出2個(gè)組合，具體見表8，網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖5。

表8 治療痛經(jīng)的新方組合(相關(guān)度7，懲罰度2)

圖5

圖6 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

3.1 從臟腑立論 重視脾肝腎三臟從藥用頻次統(tǒng)計(jì)可知，王金權(quán)教授治療痛經(jīng)多用補(bǔ)腎藥、補(bǔ)脾健脾藥、活血藥、理氣藥。從歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中可知，前三位藥物歸經(jīng)為脾、肝、腎。王金權(quán)教授認(rèn)為痛經(jīng)病位在沖任、胞宮，所在臟腑為脾、肝、腎三臟，故治療痛經(jīng)應(yīng)重視脾、肝、腎，調(diào)沖任。《脾胃論》曰：“真氣又名元?dú)?，乃先身生之精氣也，非胃氣不能滋之?！逼闅庋?，后天之本，?nèi)養(yǎng)五臟，外濡肌膚，主生血、統(tǒng)血。脾經(jīng)又通過沖任二脈與胞宮相連，其胞宮以血為用，脾所生所統(tǒng)之血，直接為胞宮提供物質(zhì)基礎(chǔ)?！镀⑽刚摗吩唬骸捌⑽钢畾饧葌?dú)庖嗖荒艹?，而之病所由生也?！逼馄㈥柺軗p，運(yùn)化之力失司，氣血運(yùn)化不足，血流滯緩，形成瘀滯，發(fā)為痛經(jīng)。王金權(quán)教授治療痛經(jīng)病重視脾之正常生理功能，健脾溫脾。常用藥：茯苓、白術(shù)、山藥、白扁豆、黨參。肝藏血、調(diào)節(jié)血量，主疏泄而司血海，對(duì)胞宮生理功能有重要調(diào)節(jié)作用，肝經(jīng)通過沖任督與胞宮相連。若肝氣郁滯，日久化火，氣逆火升，致肝不藏血，疏泄太過或不及導(dǎo)致血瘀，不能濡養(yǎng)子宮、沖任，則發(fā)為痛經(jīng)[4]。王金權(quán)教授治療痛經(jīng)重視肝之正常生理功能，疏肝氣。常用理氣藥：陳皮、制香附、川楝子、柴胡、白果。腎為先天之本，元?dú)庵?，為胞宮行經(jīng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。正如傅青所云: “經(jīng)水出諸腎”。女子從“二七”始逐漸發(fā)育，到一定時(shí)候，腎氣旺盛，腎中真陰逐漸化生、充實(shí)，促進(jìn)胞宮“經(jīng)”的生理功能。而天癸初至不充，少女先天稟賦不足，腎氣稚弱，沖任未盛，則可致痛經(jīng)；或后天調(diào)養(yǎng)失慎，驚恐外傷等損傷腎氣，致腎氣虛，生長生殖功能下降，藏精瀉，發(fā)為痛經(jīng)；素體或陰虛，或房勞，或久病失血傷陰而腎陰虧損；或年齡、房勞等損傷腎陽，溫煦之力失司，氣血得不到溫煦，發(fā)為痛經(jīng)[4]。王金權(quán)教授治療痛經(jīng)病重視腎之正常生理功能，調(diào)腎氣、固腎陰、溫腎陽。常用補(bǔ)腎藥：巴戟天、川續(xù)斷、肉桂、吳茱萸、蓮子、熟地黃。而肝、脾、腎并不相互割裂，三者病理關(guān)系密切。腎陽為元陽，一身陽氣之根本，腎虛則命門火衰，脾土失其溫煦，致脾陽不振。腎陰虧虛不能涵養(yǎng)肝木，肝失疏泄，肝木克伐脾土，致胞宮之氣血失和，同時(shí)進(jìn)一步導(dǎo)致脾陽虛衰，運(yùn)化失司，水谷精微不得化生氣血，精虧血少，血?？仗摚麑m失于濡養(yǎng)，“不榮則痛”[5]。脈道中氣血不足，經(jīng)血不盈，血流滯緩，或寒凝、氣滯、濕熱之邪損傷脈道，瘀阻或阻塞脈道乃至瘀血形成，則“不通則痛”，導(dǎo)致痛經(jīng)的發(fā)生[5]。

3.2 用藥精準(zhǔn)平和 以通為用從藥物四氣五味統(tǒng)計(jì)可知，王金權(quán)教授治療痛經(jīng)多使用溫性藥、平性藥；味甘的中藥，用藥平和。且王教授聯(lián)系核心中藥現(xiàn)代藥理研究，用藥精準(zhǔn)，藥直達(dá)病所。痛經(jīng)其病因不外乎虛實(shí)兩種，實(shí)證多由肝郁氣滯、寒凝、血瘀、濕邪阻滯、濕熱引起；虛證多由腎虛、脾胃氣血不足。治療大法以通為用，為其特色，用藥重補(bǔ)益調(diào)養(yǎng)[4]。核心藥物組合符合王金權(quán)教授治療痛經(jīng)病時(shí)組方用藥規(guī)律。白術(shù)、巴戟天、山藥、白扁豆、茯苓、白果、蓮子、延胡索為王氏痛經(jīng)1號(hào)基礎(chǔ)方，治以溫通化濕，使瘀血自去。君藥白術(shù)健脾祛濕以利腰臍之氣，巴戟天味辛性溫，在本方中起佐使藥，溫通化濕，白果以通任脈，扁豆、茯苓、山藥、蓮子祛濕衛(wèi)沖脈，使寒濕去，沖任得固，經(jīng)痛得解。香附與延胡索同用，加強(qiáng)行氣止痛之力，延胡索還可活血化瘀。現(xiàn)代藥理研究表明：白術(shù)內(nèi)酯類物質(zhì)有抑制大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的作用，對(duì)Ach引起子宮收縮有顯著的拮抗作用[6]。巴戟天具有促腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，通過垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，達(dá)到補(bǔ)腎壯陽之效，還具有較強(qiáng)的刺激生血作用，達(dá)補(bǔ)肝腎、益血生津之效[7]。白扁豆可抑制HIV感染中β-葡萄糖苷酶等，具有抗炎、抗病毒之效，另白扁豆對(duì)機(jī)體防御機(jī)能降低有促進(jìn)其恢復(fù)的作用[8]。香附中所含香附酮，抑制前列腺素生物合成，有鎮(zhèn)痛作用，另香附具有雌激素樣作用，松弛子宮平滑肌，降低肌張力[9]。蓮子中蓮心堿作用于血管平滑肌細(xì)胞，以達(dá)固腎益精之效[10]。熟地黃、當(dāng)歸、川芎、芍藥、香附、延胡索、牡丹皮、川續(xù)斷、茯苓、陳皮、甘草為王氏調(diào)經(jīng)種玉湯基礎(chǔ)方，以修復(fù)受損胞脈，加強(qiáng)重陽轉(zhuǎn)陰之力。方中以當(dāng)歸、熟地黃、芍藥、川芎之四物湯為底方，以養(yǎng)血和血，香附、延胡索行氣止痛，牡丹皮清熱祛瘀，茯苓運(yùn)化脾氣祛濕，陳皮行氣，甘草調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理研究表明：川芎的水提取物等可對(duì)子宮的收縮進(jìn)行抑制，所含有的阿魏酸鈉、川芎嗪等均存在平滑肌解痙效果[11]。川續(xù)斷中川續(xù)斷浸膏、總生物堿等都可顯著降低大鼠及小鼠子宮的收縮活性[12]。牡丹皮能影響丘腦下部激活系統(tǒng)，起到鎮(zhèn)靜作用[13]。熟地黃中地黃寡糖作用于血液系統(tǒng)，地黃苷等作用于免疫系統(tǒng)，有明顯的腎缺血保護(hù)作用[14]。芍藥苷其藥理作用主要為抑制副交感神經(jīng)興奮，降低平滑肌張力和抑制其運(yùn)動(dòng)[15]。當(dāng)歸含有興奮和抑制子宮平滑肌2種成分，具“雙向性”作用[16]。此外，白術(shù)、牡丹皮、香附、川芎、川續(xù)斷、熟地黃、芍藥均具有不同程度抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)作用。基于“熵聚類”和“改進(jìn)的互信息法”分析，在獲得的4個(gè)核心組合的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提取新處方，總共演化出2個(gè)組合，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。具體為：序列1:郁金、焦梔子、黃芩；序列2：菟絲子、枸杞子、鹿角膠、杜仲、山萸肉、炮附片。

3.3 藥對(duì)配伍得當(dāng) 相得益彰通過關(guān)聯(lián)規(guī)則及基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析，王教授治療痛經(jīng)藥對(duì)使用如下：山藥和扁豆：山藥味甘性平，健脾止瀉，益腎固精，扁豆味甘性溫，清暑化濕，補(bǔ)脾止瀉，山藥偏于補(bǔ)脾益陰，扁豆偏于和中化濕[4]。二藥合用，健脾化濕，和中止瀉益彰。白術(shù)和茯苓: 白術(shù)與茯苓相配伍，名曰茯苓湯，出自《景岳全書》。白術(shù)味甘性溫補(bǔ)中，補(bǔ)脾燥濕，益氣生血。茯苓甘淡滲利，健脾補(bǔ)中，寧心寧神。二藥配伍，一健一滲，故脾可健，濕可去，諸恙悉除。當(dāng)歸和川芎：當(dāng)歸性柔而潤，補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，活血止痛，川芎辛溫香竄，行氣活血，祛風(fēng)止痛。二藥合用，互補(bǔ)其短而展其長，氣血兼顧，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，行氣活血，散瘀止痛之力增強(qiáng)[4]。芍藥和甘草：兩者配伍應(yīng)用，名曰芍藥甘草湯，出自《傷寒論》。芍藥養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，平抑肝陽，甘草補(bǔ)中益氣，緩急止痛，緩和藥性。芍藥味酸，得木之氣最純，甘草味甘，得木之氣最厚。二藥配伍，有酸甘化陰之妙用，共奏養(yǎng)血斂陰，緩急止痛之效用。

綜上所述，本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，對(duì)王金權(quán)教授治療痛經(jīng)的規(guī)律進(jìn)行分析，將其臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)化，進(jìn)一步驗(yàn)證王金權(quán)教授治療痛經(jīng)重視“脾、肝、腎”的學(xué)術(shù)思想，并且總結(jié)其用藥精準(zhǔn)平和、善用藥對(duì)等特點(diǎn)，有助于挖掘和傳承王金權(quán)教授關(guān)于治療痛經(jīng)的用藥思想。但本研究限于觀察例數(shù)不足，分析結(jié)果中繼發(fā)性痛經(jīng)的用藥經(jīng)驗(yàn)沒有得到體現(xiàn)，以后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)一步研究以探索其用藥機(jī)制。